Metod att mäta felläst genetisk kod öppnar nytt forskningsfält

Allt liv på jorden förutsätter inte bara snabb utan också noggrann kodöversättning, så att aminosyror inte sätts in på fel platser i cellernas proteiner. Trots att vi känt till den genetiska koden i femtio år har vi haft ringa kännedom om hur ofta och på vilka platser den felöversätts.

Uppsalagruppen har utvecklat en unik metod för att bestämma den maximala noggrannheten i kodavläsningen och med denna visat hur hastigheten i kodöversättningen sjunker ju noggrannare den blir: det finns ett enkelt linjärt samband mellan hastighet och noggrannhet. Med denna metod kan nu för första gången en rad viktiga frågor ges experimentella svar: Vilken betydelse har de talrika kemiska modifieringar som finns i tRNA-molekylerna och i ribosomens eget RNA för kodöversättningens noggrannhet? Hur fungerar de antibiotiska preparat som påverkar felen i kodöversättningen? Vilka är mekanismerna för de mutationer i ribosomen som ger resistens mot sådana antibiotika?  Hur skall cellernas noggrannhet ställas in för optimal kodöversättning, när mycket hög noggrannhet leder till långsam översättning och låg noggrannhet leder till felaktiga proteiner?

Forskargruppens arbete har öppnat ett nytt fält för kvantitativa studier av den genetiska koden med implikationer för evolutionen av ribosomens struktur, kodöversättningens populationsgenetik och antibiotikaresistensutveckling.

Den genetiska kodens grundprinciper klarlades av Nobelpristagaren Francis Crick för omkring femtio år sedan (1962). Hur arvsmassans fyra DNA-bokstäver A, G, T (U i RNA), C i kombinationer av tre, bildar de sextioen kodord (4x4x4=64 möjliga kodord – 3 stopp-kodord=61) som med hjälp av budbärar RNA (mRNA) översätts till de tjugo vanliga aminosyrorna i alla organismers proteiner klarlades därefter av nobelpristagarna (1968) Gobind Khorana och Marshall Nirenberg. Komplementära RNA-bokstäver binder väl till varandra: G mot C och A mot U. Översättning av kodorden sker på ribosomen, som binder mRNA-molekyler, vilka kan liknas vid långa RNA-remsor med den genetiska kodens trebokstavsord för aminosyrorna i följd efter varandra. Till ribosomen kommer också transport RNA-molekyler (tRNA) bundna till sina specifika aminosyror. Varje tRNA har en antikod, komplementär till ett av mRNA:ts kodord. Så har t ex aminosyran fenylalanin kodordet UUC och dess specifika tRNA har den komplementära antikoden GAA (läses i motsatt riktning). När en tRNA-molekyl ”känner igen” ett exponerat mRNA-kodord på ribosomen förlängs det växande proteinet med den aminosyra som motsvarar den genetiska kodens instruktion.

Studien har finansierats av bland andra Vetenskapsrådet och Knut och Alice Wallenbergs stiftelse.

Artikeln publiceras denna vecka i Proceedings of the National Academy of Sciences nätupplaga.

För mer information, kontakta Måns Ehrenberg, tel: 018-471 42 13, ehrenberg@xray.bmc.uu.se eller Magnus Johansson tel: 018-471 43 87, m.johansson@icm.uu.se