Mastcellsforskning banar väg för nya mediciner mot astma och allergi
Allergier och astma tycks bli allt vanligare i västvärlden. Båda dessa sjukdomstyper beror på att vi drabbas av kroppens eget immunförsvar, framför allt via en typ av celler som kallas mastceller. När dessa celler retas av ett ämne vi är allergiska mot frigörs en rad inflammatoriska ämnen. Ett sådant ämne är tryptas, och nu är kunskaperna om detta ämne så stora att vi kan börja hoppas på behandlingar mot tryptasrelaterade sjukdomar. Det visar Jenny Hallgren Martinsson i en avhandling från SLU.
Mastceller är en typ av celler som ingår i kroppens immunförsvar. De hjälper till att försvara oss mot bakterier och parasiter, men tyvärr är de också involverade i flera olika sjukdomar, som allergier och astma. Inuti mastcellen finns en mängd små kapslar, så kallade granula, som innehåller en hel arsenal av olika inflammatoriska ämnen. Det är dessa ämnen som ibland försvarar oss och ibland gör oss sjuka. När mastcellen aktiveras töms innehållet i granula ut i kroppen. Ett sådant inflammatoriskt ämne är enzymet tryptas, som medverkar i mastcells-relaterade sjukdomar såsom astma. För att kunna ta fram läkemedel som hämmar tryptasets aktivitet hos känsliga personer när det behövs måste forskarna veta hur detta enzym fungerar biokemiskt.
Tryptas är ett protein som klyver andra proteiner i mindre bitar utan att själv påverkas, men för att enzymet ska vara aktivt måste fyra identiska tryptasmolekyler sitta bunda tillsammans. Jenny Hallgren Martinsson och hennes kollegor har nu visat att det behövs ett annat ämne för att tryptas ska kunna fungera som enzym, nämligen heparin. Heparin är ett sorts negativt laddat socker, och även detta ämne finns inne i mastcellens granula. Försöken visade också att tryptas bara aktiveras om det interagerar med heparin i en sur miljö (lågt pH).
Nästa steg i arbetet visade att det går att blockera tryptasets aktivitet genom att förhindra att heparin binder till tryptas. Det finns så kallade heparinantagonister (positivt laddade molekyler som binder starkt till heparin) som är effektiva tryptashämmare. En parallell till detta är de anti-histaminer som ingår i allergiläkemedel som blockerar det kraftigt inflammatoriska ämnet histamin.
Det som gör heparin till en så bra tryptasaktivator visade sig vara längden på heparinkedjan, och dess mycket negativa laddning. Heparinkedjorna måste vara tillräckligt långa för att kunna binda till sig två tryptasmolekyler samtidigt. När två sådana tryptasmolekylpar kopplas ihop aktiveras tryptaset. I dessa försök identifierades också en ny aktiv form av tryptas, en aktiv tryptasmonomer (en molekyl tryptas som blivit aktiv på egen hand). Aktiva tryptasmonomerer bildas när man aktiverar tryptas med korta kedjor av heparin (som inte förmår att brygga över två tryptasmolekyler).
Jenny Hallgren Martinsson undersökte sedan vilka delar av tryptasmolekylen det är som binder till heparin. Liksom andra proteiner är tryptas uppbyggd av olika sorters aminosyror. Eftersom de tidigare försöken visat att heparinbindningen måste ske vid lågt pH och att den var av elektrostatisk natur, föll misstankarna på aminosyror av typen histidin. Histidin är den enda aminosyran som är positivt laddad vid lågt pH men oladdad vid neutralt pH, vilket innebär att histidiner bara kan binda till den negativt laddade heparinkedjan vid lågt pH. På fyra ställen i tryptasmolekylen hittades mycket riktigt histidiner som var speciellt viktiga för förmågan att binda till heparin.
I de första studierna användes ett rekombinant mustryptas, dvs. ett tryptas som tillverkats utifrån en DNA-sekvens från en mus. Om möss används som modelldjur vid studier av mänskliga sjukdomar är det viktigt att undersöka att de grundläggande biokemiska mekanismerna är lika för motsvarande enzym i mus och människa. Den avslutande studien visade glädjande nog att tryptas från människa aktiveras på samma sätt som tryptas från möss.
– Vi tror att våra resultat kommer att ha stor betydelse för den grundläggande förståelsen för hur tryptas fungerar biokemiskt och att vi i framtiden kommer att kunna behandla tryptas-relaterade sjukdomar, säger Jenny Hallgren Martinsson.
Fil Mag Jenny Hallgren Martinsson vid institutionen för molekylär biovetenskap, SLU, försvarade fredagen den 26 november kl 09.15 sin doktorsavhandling The role of heparin in the activation of mast cell tryptase. Opponent var Professor Magnus Abrahamson, Lunds universitet.
Kontaktinformation
Mer information: Jenny Hallgren Martinsson, 018-471 41 04
E-post: jenny.hallgren@bmc.uu.se
