Mekanism av betydelse för normal fosterutveckling klarlagd
Heparansulfat är en kolhydrat som tillverkas av nästan alla celler i kroppen. Det är allra viktigast under fosterutvecklingen, men heparansulfat är också involverad i t ex blodkärlsbildning, fettomsättning och njurfunktion hos vuxna. Nu har Uppsalaforskare identifierat den mekanism som kan styra den biologiska aktiviteten hos heparansulfat, vilket på sikt kan få medicinska tillämpningar.
De nya rönen publiceras i den amerikanska vetenskapliga tidskriften Proceedings of the National Association of Science, PNAS. Forskningen öppnar möjligheter att på sikt påverka vilken biologisk aktivitet heparansulfatet får i kroppen.
– Kan man styra heparansulfats biologiska aktivitet har man stora möjligheter att påverka olika sjukdomstillstånd, säger Lena Kjellén, professor i medicinsk glykobiologi vid Uppsala universitet.
Heparansulfat är en kolhydrat som tillverkas av nästan alla celler i kroppen. Kolhydratkedjorna är långa och negativt laddade, på grund av sulfatgrupper som bildar unika mönster på kedjorna. Detta mönster förändras under fosterutvecklingen. Även hos vuxna skiljer sig mönstret åt när man undersöker heparansulfat från olika delar av kroppen. Exempel på fysiologiska processer påverkas av heparansulfat är nybildning av blodkärl, brosk- och benbildning, reglering av blodkoagulation, fettomsättning och njurfunktion.
Tidigare forskning tyder på att heparansulfatet binder till ett nyckelproteiner som därmed får förändrade egenskaper. En viktig grupp molekyler som binder till heparansulfat är tillväxtfaktorer som påverkar embryonala celler under fosterutvecklingen. Heparansulfat med olika sulfateringsmönster binder till olika proteiner, vilket kan förklara att kolhydraten kan vara inblandad i så många olika processer.
Forskargruppen i Uppsala har undersökt hur sulfatmönstren bildas och vad som bestämmer hur de ser ut. Vissa enzymer inuti cellen bygger upp kolhydratkedjan genom att förlänga kedjan med ett socker i taget. Andra enzymer, s k sulfotransferaser, sätter fast sulfatgrupperna. Studien visar att ett av de viktigaste sulfotransferaserna, NDST1, binder till ett av förlängningsenzymena, EXT2.
– Detta tycks i sin tur bestämma hur mycket aktivt NDST1 som finns i cellen, säger Lena Kjellén.
Höga nivåer av det ena förlängningsenzymet, EXT2, leder det till höga nivåer av NDST1 och heparansulfat med många sulfatgrupper. Men de båda förlängningsenzymen binder också till varandra. Så när cellen istället tillverkar mycket EXT1 blir det lite NDST1 i cellen och heparansulfat med få sulfatgrupper.
– Detta tror vi beror på att EXT1 och NDST1 konkurrerar om bindingsstället på EXT2. Slutsatsen blir att de relativa mängderna av de tre enzymerna bestämmer sulfateringsgraden av heparansulfat. Det kan på sikt blir möjligt att påverka hur heparansulfatmönstret i en cell ska se ut och därmed vilka proteiner som kolhydraten kan binda, dvs vilken biologisk aktivitet heparansulfatet får, säger Lena Kjellén.
Kontaktinformation
För mer information, kontakta professor Lena Kjellén, tel: 018-471 42 17, 070-583 37 68, e-post: Lena.Kjellen@imbim.uu.se
