Glidarproteiner på vift ger efterlängtad insikt
För att kunna reagera effektivt på förändringar i omgivningen måste bakterier snabbt kunna slå på eller av specifika gener. Trots att de övergripande mekanismerna bakom genregleringen varit kända länge har dess finare detaljer gäckat forskarna i årtionden. Forskare vid Uppsala universitet kan nu ge en bild av hur proteiner reglerar genuttryck på atomnivå.
Gener kan betraktas som ritningar för alla de molekylära maskiner, i regel proteiner, som utför de uppgifter organismen behöver för sin överlevnad. Under olika livsbetingelser behövs olika typer av proteiner för att till exempel bryta ned olika slags näringsämnen.
Eftersom omgivningen snabbt kan förändras är det av stor vikt för bakterier och andra organismer att snabbt kunna ställa om sin biokemiska verksamhet för att anpassa sig till den nya miljön. Detta sker genom reglering av aktiviteten hos proteiner som redan finns i cellen, men också genom att särskilda proteiner – transkriptionsfaktorer – binder till specifika platser på DNA för att slå på eller av vissa gener, vilket i sin tur styr cellens produktion av olika proteiner.
– Det senare kan tyckas omöjligt eftersom en godtycklig transkriptionsfaktor i regel endast finns i en handfull kopior inuti en bakteriecell, och en av dem måste hitta ett specifikt bindningsställe på den cirka fem miljoner baspar långa DNA-spiralen för att en gen ska slås av eller på, säger Erik Marklund, en av huvudförfattarna till den nya studien.
För ungefär 40 år sedan observerades att dessa transkriptionsfaktorer hittar sina bindningsställen på DNA långt snabbare än vad fri diffusion i tre dimensioner tillåter. Teoretiska och empiriska studier har gjort troligt att transkriptionsfaktorerna binder till kromosomen varhelst de stöter på den och sedan glider längs DNA i jakt på sitt bindningsställe. Detta medför en dramatiskt snabbare sökprocess, men exakt hur detta går till har hittills varit höljt i dunkel.
Genom storskaliga datorsimuleringar har forskarna i Johan Elfs forskargrupp på Biomedicinskt Centrum vid Uppsala Universitet i detalj kunnat studera hur transkriptionsfaktorn LacI rör sig längs DNA i en spiralbana. I studien, som publiceras i ett kommande nummer av Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), jämförs även den energi som krävs för att bryta interaktionen med DNA med den energi som krävs för att glida längs DNA och hur många gånger ett protein binder tillbaka till samma DNA sträng innan den börjar leta någon annanstans. Från denna jämförelse härleder forskarna den genomsnittliga tid transkriptionsfaktorn är bundet till DNA samt hur stor del av DNA den hinner söka av innan den lossnar.
– Insikterna från studien är av yttersta vikt för att förstå hur geners aktivitet regleras. Inte minst indikerar de hur olika DNA-bindande proteiner påverkar varandra genom att agera ”vägspärrar” som försvårar sökprocessen. I förlängningen ger denna nya kunskap även vägledning i hur genernas aktivitet kan manipuleras.
Att öka förståelsen för hur molekylära interaktioner på atomär nivå får konsekvenser för en cells genaktivitet öppnar nya möjligheter för medicinsk forskning. Till exempel gör bättre simuleringsmetoder det möjligt att testa hur nya läkemedel kan förväntas påverka cellerna redan innan de framställs och testas på riktigt.
