Molekylära insikter om magsårsbakterien öppnar upp för ny behandling

– För att möjliggöra kronisk infektion binder H. pylori till receptorer i magsäckens slemhinna med hjälp av vidhäftningsproteiner som kallas adhesiner, säger Pär Gideonsson, doktorand vid Institutionen för medicinsk biokemi och biofysik och författare till avhandlingen.

– Vi har fokuserat på hur adhesinerna BabA och SabA reglerar bakteriens bindning eftersom den utgör både en styrka och en svaghet i bakteriens överlevnadsförmåga.

Halva jordens befolkning infekterad
H. pylori infekterar grovt räknat halva jordens befolkning och kan leda till stort lidande genom att orsaka magsår och magcancer. Infektionen kan oftast behandlas framgångsrikt med en kombination av antibiotika tillsammans med en magsyrahämmare. Dock ses en dramatisk ökning av resistens mot antibiotika hos H. pylori, vilket betyder att det finns ett skriande behov av nya behandlingsstrategier.

Tillsammans med sina forskarkollegor visar Pär Gideonsson hur H. pylori reglerar sin vidhäftning med adhesinet SabA med genetiska mekanismer, som genom att variera längden på en repetitiv DNA-sträcka direkt påverkar uttrycket av SabA.

Variationen i denna DNA-sträcka skapar diversitet i en H. pylori-population så att det i en infekterad magsäck kan finnas en blandning av hög-, mellan-, och låg-bindande bakterier. Konsekvensen blir att det alltid finns en bakterie som är optimalt anpassad i sin vidhäftning i förhållande till omgivningen. Avhandlingen beskriver även mekanismer som påverkar SabA adhesinets uttryck i relation till pH.

Gömmer sig i magens slemhinna
Pär Gideonsson med kollegor har också kunnat visa att det andra vidhäftningsproteinet BabA använder en annan och mer direkt regleringsmekanism. Proteinets vidhäftningsfunktion slås ut vid lägre pH-värde, men återkommer snabbt när det normaliserats. Eftersom H. pylori gömmer sig i magens slemhinna där pH är neutralt, i motsats till magens mitt där pH är exceptionellt lågt, är denna reglering viktig för bakteriernas överlevnad.

– Vi tror att denna mekanism utnyttjas av H. pylori-bakterierna för att undgå att stötas bort från magens slemhinna och till den sura miljön i magsäcken där de är försvagade. Alltså möjliggör den reversibla avstängningen av BabA ett sätt för ”re-cycling” av infektionen när bakterier som stöts ut stänger av sin bindning och simmar ner igen, säger Pär Gideonsson.

Genom ett samarbete med Professor Han Remaut vid Vrije universitet i Bryssel fastställdes 3D-strukturen av BabA. Eftersom BabA-adhesinerna ser olika ut i olika H. pylori-stammar tittade forskarna på en rad olika BabA-sekvenser och kunde konstatera att alla BabA innehöll en så kallad disulfidbrygga, som utgör mitten av det bindande proteinets domän.

Acetylcystein kan förstöra vidhäftningsfunktionen
– När vi sedan letade efter ett läkemedel som kunde bryta disulfidbryggor hittade vi Acetylcystein, vilket är ett godkänt läkemedel som ofta används för att behandla olika typer av lungsjukdomar. Med Acetylcystein kunde BabA-proteinets vidhäftningsfunktion förstöras helt, vilket i praktiken innebär att vi har ett nytt sätt att behandla H. pylori-infektion, säger Pär Gideonsson.

Läkemedlet Acetylcysteins effekt på magsårsbakterien har nyligen framgångsrikt testats av andra forskare i ett par mindre humana studier. Pär Gideonsson och kollegor presenterar ett förslag till varför behandlingen fungerar mot H. pylori på molekylär nivå. Eftersom målet för behandlingen, det vill säga själva disulfidbryggan, återfinns hos alla studerade H. pylori-stammar, tror Pär Gideonsson att det finns väldigt små chanser till resistensutveckling.

Pär Gideonsson kommer från Gammelstads kyrkstad utanför Luleå. Förutom sina doktorandstudier vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik arbetar Pär som AT-läkare. Han har en magisterexamen inom Biomedicin efter ett examensarbete vid University of California, Davis samt läkarexamen erhållen vid Umeå universitet.

Avhandlingen: Helicobacter pylori: molecular insights into regulation of adhesion properties Svensk titel: Molekylära inblickar i hur vidhäftning regleras

Torsdagen den 9 juni försvarar Pär Gideonsson, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, sin avhandling med titeln: Helicobacter pylori: Molekylära inblickar i hur vidhäftning regleras. (Engelsk titel: Helicobacter pylori: Molecular insights into regulation of adhesion properties.) Fakultetsopponent: Associate professor Hilde de Reuse, Unité Pathogenèse de Helicobacter, Department of microbiology, Institute Pasteur, Paris. Biträdande handledare: Professor Thomas Borén. Huvudhandledare: Docent Anna Arnqvist. Disputationen äger rum kl. 9.00 i Sal N300, Naturvetarhuset, Umeå universitet

Kontakt: Pär Gideonsson, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet
Telefon: 070-335 0799 E-post: par.gideonsson@umu.se