Resistens mot cellgift redan före behandling av aggressiv bröstcancer

Bröstcancer är den vanligaste formen av cancer hos kvinnor och den vanligaste dödsorsaken hos medelålders kvinnor i Sverige. Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är en aggressiv och svårbehandlad form av sjukdomen, som utgör cirka 15 procent av alla bröstcancerfall. Cellgifter är hörnstenen i behandlingen av TNBC, både före operation, i förebyggande syfte efter operation och vid spridd sjukdom.

Vanligt problem med resistens
Trots att flera olika sorters cellgifter är effektiva mot TNBC, är utveckling av resistens mot behandlingen ett vanligt problem eftersom det kan leda till återfall och fortskridande av sjukdomen. Forskare har under många år försökt förstå varför resistensutvecklingen uppkommer och försökt förebygga eller backa den.

– En nyckelfråga är om resistensen utvecklas på grund av att det redan från början finns resistenta grupper av celler, så kallade kloner, i tumören eller om tumörceller utvecklar nya genförändringar under behandlingen som leder till resistens, säger Theodoros Foukakis, docent vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, som lett den aktuella studien tillsammans med Nicholas Navin, på University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, USA.

I studien analyserade forskarna tumörvävnad från 20 patienter med TNBC som behandlades med cellgifter före operation. Vävnad samlades in före behandlingsstarten, efter två behandlingsomgångar och vid operation.

Undersökte arvsmassan
Forskarna använde så kallad encells-sekvensering för att undersöka arvsmassan (DNA) och genuttrycket (RNA) av samtliga gener i de enskilda tumörcellerna och på så vis fastställa cellernas egenskaper och släktskap.

– DNA-analyserna visade kvarvarande tumörkloner efter behandlingen i hälften av fallen. När dessa undersöktes i detalj på encellsnivå kunde vi konstatera att samma kloner fanns i tumören redan före behandlingen med cellgifter, ofta som en liten andel av tumörcellerna, säger Theodoros Foukakis.

Encells-RNA-sekvensering av flera tusen cellkärnor visade att de kvarvarande tumörklonerna dessutom hade anpassat sitt genuttryck under behandlingen för att ytterligare kunna stå emot cellgifterna.

– Sammanfattningsvis visar studien att resistens mot cellgifter vid TNBC är en komplex process som omfattar både ett urval av resistenta kloner som fanns i tumören redan från början men även en omprogrammering av deras genuttryck för att överleva under behandlingen, säger Theodoros Foukakis.

Resultatet lägger grund för framtida studier för att kunna identifiera behandlingsresistenta tumörkloner och på så sätt individanpassa behandlingen hos bröstcancerpatienter som idag har en dålig effekt av cellgifter och sämre prognos.

Den svenska delen i studien har finansierats av Cancerfonden, Radiumhemmets Forskningsfonder, och StratCan (KI-MDACC Collaborative Grants). Den kliniska studien har fått stöd av Roche, Radiumhemmets Forskningsfonder och Bröstcancerföreningarnas Riksorganisation.

Publikation:
”Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single Cell Sequencing”. Charissa Kim & Ruli Gao, Emi Sei, Rachel Brandt, Johan Hartman, Thomas Hatschek, Nicola Crosetto, Theodoros Foukakis och Nicholas Navin. Cell, online 19 april 2018, doi: 10.1016/j.cell.2018.03.041.

Kontakt:
Theodoros Foukakis, docent, överläkare, Institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, theodoros.foukakis@ki.se, 08-517 7995,  073-689 67 13