Hundens arvsmassa kartlades för några år sedan vid Broad Institute vid MIT och Harvard under ledning av Kerstin Lindblad-Toh. Forskargruppen vid Broad har nu gått vidare och utvecklat ett ”SNP-chip” som gör det möjligt att i ett experiment påvisa genetisk variation i mer än 25 000 specifika positioner i hundens arvsmassa. Metoden innebär att det nu finns ett effektivt verktyg för att hitta generna som är associerade med en viss ärftlig egenskap hos hundar. Tillsammans med forskare från Uppsala universitet och Sveriges Lantbruksuniversitet har man nu använt metoden för att identifiera generna som bestämmer två egenskaper hos hundar som ärvs på ett förhållandevis enkelt sätt. Hunden, som uppvisar en oerhörd mångfald är fantastiskt intressant för genetiska studier men tidigare har arbetet inneburit ett mödosamt kartläggningsarbete.

– I dessa fall räckte att undersöka så få som tio hundar med och tio hundar utan egenskapen av samma ras för att hitta genen. Gällde det människor skulle det krävas många fler individer, säger doktoranden Elinor Karlsson som arbetat med utvecklingen av SNP-chippet vid Broad Institute.

En stor del av världens hundar visar någon form av vita tecken. Utbredningen kan variera från lite vit färg hos till exempel Berner Senner till nästan helt vit färgteckning hos bland annat vissa boxrar (Bild 1). Forskarna visar att vit färg orsakas av mutationer i en gen som kodar för en transkriptionsfaktor (MITF). Dessa reglerar aktiviteten av flera andra gener och tidigare studier har visat att just denna har en avgörande betydelse för normal utveckling av pigmentering men även för en rad andra egenskaper, såsom hörsel. Upptäckten förklarar nu varför vita boxrar och Dalmatiner ibland är döva. Mutationer i samma gen kan orsaka en ovanlig sjukdom, Waardenburgs syndrom, hos människa.

Rhodesian Ridgeback och Thai Ridgeback är två hundraser som båda har en spektakulär hårkam längs ryggraden. Hos dessa raser är en medfödd missbildning i form av en hålighet från huden ner mot ryggmärgen relativt vanlig (5-10%). Forskarna visar i studien att Ridgebackhundar har en extra kopia av ett kromosomfragment med fyra gener. Denna mutation orsakar hårkammen samt medför ökad risk för missbildningen.

– Eftersom liknande missbildningar förekommer hos människa vill vi ta reda på om genetiska förändringar i dessa gener orsakar även dem, säger doktoranden Nicolette Salmon-Hillbertz som varit drivande inom Ridgebackprojektet i Uppsala.

I båda dessa fall orsakar mutationerna ingen förändring i själva proteinet men i stället påverkar de när, var eller hur mycket respektive gen ska vara aktiv.

– Dessa studier är ett vackert exempel på hur viktig denna typ av reglerande mutationer är för att förklara genetisk mångfald inom och mellan arter. Jag förväntar mig att vi allt oftare kommer att upptäcka denna typ av förändringar nu när de genetiska redskapen blir allt vassare, säger professor Leif Andersson verksam vid både Uppsala universitet och SLU.

De fynd som nu presenteras har viktiga konsekvenser för praktisk avel på hund och andra husdjur eftersom det i praktiken gör det enkelt att hålla frekvensen av ärftliga recessiva sjukdomar i schack. Med den nya metoden är det möjligt att påvisa orsaken och utveckla en diagnostisk test så fort man har samlat in ungefär tio sjukdomsfall.

– Denna metod kommer att få stor användning inom husdjursaveln och vi förväntar oss ett ökat intresse för genetik från veterinärer och uppfödare nu när det finns en effektiv metod att tillgå, säger professor Göran Andersson verksam vid SLU.

De nu publicerade studierna visar hur kraftfulla genetiska studier på hundar kan vara och forskarna är nu i full färd med att applicera sin teknik på större utmaningar, som att påvisa gener för sjukdomar med en mer komplex bakgrund, till exempel cancer och diabetes.

– Vi tror att vi har en rimlig chans att lyckas hitta cancer gener genom att analysera cirka 100 sjuka och lika många friska hundar, säger Kerstin Lindblad-Toh, som sedan i juni är gästprofessor vid Uppsala universitet och leder en storsatsning på hundgenetik i Uppsala.

Faktaruta: Vita tecken hos hundar bestäms av det så kallade S-anlaget (S=spotting på engelska). Det finns fyra olika ärftliga varianter av denna gen:
– S står för ”solid” och betyder inga eller mycket få vita tecken, detta är ”vild-typen” som kommer från vargen.
– Si står för ”Irish spotting” och innebär begränsade vita tecken. Denna färgvariant finns hos många raser, t ex Berner Sennerhund (Bild 1A).
– Sp står för ”piebald” och dessa hundar är ungefär hälften vita, hälften färgade men med en betydande variation inom och mellan ras. Ett exempel är Pointer (Bild 1B).
– Sw står för ”extreme white” och innebär en nästan total avsaknad av pigmentering, förekommer hos vita boxrar (Bild 1D), vit bullterrier och Dalmatinerhundar.

Bildtext: Olika typer av vit färgteckning hos hund (se faktaruta): A. ”Irish spotting” (Si/Si) hos en Berner Sennerhund. B. ”Piebald” (Sp/Sp) hos en pointervalp C. Vita tecken hos en boxer som bär anlaget för vit färg i enkel dos (S/Sw). D. Nästan total avsaknad av pigmentering hos en Boxer som bär anlaget för vit färg i dubbel dos (Sw/Sw). Foto: Nicolette Salmon-Hillbertz.

Kontaktinformation
Kontakt: Professor Kerstin Lindblad-Toh, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, tel: 018-471 4386, 070-32 42 336, e-post: kersli@broad.mit.edu eller Professor Leif Andersson, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, tel: 018-471 4904, 070-514 4904, e-post: leif.andersson@imbim.uu.se

De flesta virus påbörjar sin livscykel genom att binda till en mottagarmolekyl, receptor, på cellytan. Detta gäller även adenovirus, som ofta ligger bakom infektioner i ögon, mage/tarm, urinvägar och luftvägar inklusive tonsiller. Totalt har 51 olika adenovirus som angriper människa identifierats. Dessa delas in i sex olika grupper, A-F. Den huvudsakliga målsättningen med Marko Marttilas projekt har varit att identifiera och beskriva cellulära receptorer för de adenovirus som tillhör grupp B. Dessa virus orsakar infektioner i framförallt ögon, luftvägar och urinvägar. Resultaten visar att de flesta grupp B-adenovirus använder en receptor som heter CD46 (även kallad membrane cofactor protein), vars normala funktion är att modifiera den cellskada som inflammation kan medföra.

För att bättre förstå samspelet mellan virus och receptor i detalj har den region på CD46 som grupp B-adenovirus binder till identifierats. Resultaten visar att adenovirus binder till den del av CD46 som sitter längst ifrån cellytan. En intressant detalj i sammanhanget är att CD46 ändrar sin struktur i samband med att viruset binder. Istället för att vara kraftigt böjt rätas CD46 ut. Detta gör att adenovirus binder ännu bättre till CD46 och infektionen blir förmodligen mer effektiv. Eftersom CD46 tillhör en proteinfamilj där flera av medlemmarna fungerar som virusreceptorer finns det anledning att misstänka att andra virus har utvecklat liknande mekanismer för bindning till dessa receptorer. Liknande strukturförändringar har tidigare konstaterats för vissa hormonreceptorer, men inte för virusreceptorer.

När det nu är känt vilka delar av CD46 som grupp B-adenoviruset binder till kan man tänka sig att man i framtiden kan framställa antivirala medel baserade på de delar av CD46 som virus binder till. Läkemedel innehållande små CD46-liknande delar kan då konkurrera ut virusbindning till cellytan så att celler inte längre kan infekteras. På så sätt kan kroppens eget immunförsvar hinna ikapp och ta hand om infektionen på kortare tid, vilket påskyndar tillfrisknandet. Upptäckten har även framtida potential inom virusbaserad genterapi. De virus som använder CD46 som receptor verkar vara ovanligt väl lämpade för genterapi, just tack vare att människor oftast inte är immuna mot flertalet av dessa virustyper.

Det finns flera cellulära receptorer/infektionsvägar som utnyttjas av grupp B adenovirus och åtminstone en är fortfarande okänd, dvs den/de som används för adenovirus typ 3 och 7. Marko Marttilas studier visar dock att sju av totalt nio grupp B-adenovirus kan använda sig av CD46 som receptor vid infektion av celltyper som representerar de celler/organ som dessa virus infekterar i människor, dvs luftvägar, urinvägar och ögon.

Marko Marttila är född och uppvuxen i Norrköping och har studerat vid Linköpings universitet. En högupplöst porträttbild i färg på honom finns att ladda ned på:
http://www.umu.se/medfak/aktuellt/bilder/index.html

Fredagen den 5 oktober försvarar Marko Marttila, Inst. för klinisk mikrobiologi, virologi, Umeå universitet sin avhandling med titeln Cellular receptors for species B adenoviruses.
Disputationen äger rum klockan 09.00 i hörsal Betula, by. 6M, NUS. Fakultetsopponent är professor Tomas Bergström, Inst. för biomedicin, Göteborgs universitet.

Kontaktinformation
För mer information, kontakta Marko Marttila på e-post marko.marttila@climi.umu.se eller telefon 090-785 92 77.

Somliga patienter har medfödda defekter som leder till svårläkta benbrott. Trots många operationer lyckas läkarna inte få benskadan att läka, och benet bryts gång på gång.
– Vi hade en patient som bröt underbenet första gången 1972. Sedan dess har hon gått igenom en följd av operationer utan att bli bra. För två år sedan kom hon till oss för att amputera benet, eftersom en protes skulle vara bättre än ett oanvändbart eget underben. Men nu kan den här patienten faktiskt gå på sina egna ben! säger Magnus Tägil.
Det är en kombination av olika läkemedel som gett detta goda resultat. Det ena, en protein kallad BMP, är dyrt och lämpar sig därför bara för särskilt svåra fall. Det andra, bifosfonater, används däremot redan för tusentals benskörhetspatienter i Sverige. Detta läkemedel skulle enligt Magnus Tägil kunna användas inte bara vid benskörhet utan också vid besvärliga frakturer som brott på handens båtben, armbågsbenet och underbenet, samt vid lossnade ledproteser och s k beninfarkt.
Benet i vårt skelett byts ut hela tiden. Hos en frisk person råder det balans mellan de bennedbrytande celler som tar bort gammal benvävnad och de benuppbyggande celler som skapar ny benvävnad. Men vid benskörhet, svårläkta frakturer och läkning efter beninfarkt är denna balans rubbad.
Magnus Tägil har studerat benläkningens processer med hjälp av en ”benkammare”, en sorts mycket liten ihålig skruv. När en sådan satts in i benet på försöksråttor kan man inuti benkammaren se hur läkningen sker under olika omständigheter.
Bifosfonater har i sådana djurförsök visat sig ge goda resultat. Magnus Tägil har nyligen avslutat – men ännu inte analyserat – en klinisk studie med 50 patienter, och ska nu gå vidare med att göra en pilotstudie av det dyrare medlet BMP.
Kenneth Jonsson i Uppsala arbetar med liknande studier av frakturläkning, fast med andra substanser.

Stiftelsen Konsul Thure Carlssons Minne startades 1968 av Thyra Carlsson, dotter till den framstående affärsmannen från Sölvesborg Thure Carlsson. Dess ursprungliga kapital var ca 800 000 kr, vilket genom god förvaltning ökat till 25 milj kr. Stiftelsen har sitt säte i Lund och delar ut anslag till medicinsk forskning, framför allt till unga lovande forskare som ännu inte är helt etablerade i forskarvärlden.

Magnus Tägil nås på magnus.tagil@med.lu.se och 0708-15 23 68.

Målet med studierna har varit att klarlägga vilka signalmolekyler som är inblandade i programmeringen av de celler som bidrar till att hjärnbarken och basala ganglierna bildas, samt att de celler som skall ge upphov till linsen och luktsinnescellerna bildas och separeras från varandra.

Storhjärnan (telencephalon) är den största och mest utvecklade delen av hjärnan. Den kan delas in i hjärnbarken (cortex) och de basala ganglierna. Hjärnbarken hos människor är associerad med avancerade funktioner såsom minneshantering och förmågan att bearbeta sensoriska intryck. Basala ganglierna är viktiga framför allt för att kontrollerar rörelser. Luktsinnescellerna i näsan och linsen i ögat kommer från två embroynala strukturer, luktplakoden och linsplakoden. Dessa bildas tidigt under embryonaltiden.

Avhandlingen visar vilka signalmolekyler som styr bildandet av de olika regionerna i storhjärnan under den embryonala utvecklingen. I avhandlingen beskrivs samspelet mellan dessa olika signaler och vid vilka tidpunker de är nödvändiga för bildandet av hjärnbarken och basala ganglierna.

My Sjödal har visat att samma signalmolekyl, proteinet BMP, styr bildandet av både luktsinnes- och linscellerna. Celler som utsätts för signalen under kort tid blir luktsinnesceller medan celler som exponeras för BMP under en lång tid blir linsceller. Upptäckten att skillnad i exponeringstid för samma signal styr bildandet av två fundamentalt olika sensoriska organ, har stor principiell betydelse för förståelsen av hur olika organ bildas under fostertiden.

My Sjödal har växt upp i Sollefteå men studerat biomedicin vid Umeå universitet, där hon sedan fortsatte sina forskarstudier. En högupplöst porträttbild i färg av henne finns att ladda ned från http://www.umu.se/medfak/aktuellt/bilder/index.html.

Fredagen den 5 oktober försvarar My Sjödal, Umeå centrum för molekylär medicin, Umeå universitet, sin avhandling med titeln: Specification of the lens and olfactory placodes and dorsoventral patterning of the telencephalon. Svensk titel: Specificering av lins- och luktplakoderna samt dorsoventral regionalisering av telencephalon.
Disputationen äger rum kl 13.00 i sal Major Groove, By 6L. Fakultetsopponent är Dr Juha Partanen, Institute of Biotechnology, University of Helsinki, Finland.

Kontaktinformation
För mer information, kontakta My Sjödal på e-post my.sjodal@ucmm.umu.se eller telefon 090-785 44 22.