Vita blodkroppar eller lymfocyter, immunförsvarets viktigaste celler, står för immunförsvaret i hela kroppen genom sin unika förmåga att cirkulera i blodomloppet och i lymfkärlen, och därifrån passera ut till kroppens olika vävnader, lymfatiska såväl som icke-lymfatiska. Förståelsen av de mekanismer som reglerar lymfocyters vidhäftning till kärlväggar och deras förflyttning (migration) ut i vävnaderna samt samspel med celler och komponenter extracellulärt i vävnadernas är inte fullständig. Syftet med denna avhandling är att belysa molekylära mekanismer som styr T-lymfocyters vidhäftning och förflyttning ut i vävnaderna som svar på närvaro av kroppsegna signalmolekyler.

Studierna i denna avhandling visar att proteinet Thrombospondin-1 (TSP-1) uttrycks med hög omsättningshastighet i T-lymfocyter, vilket visar sig genom variationer i uttrycket på cellytan. Uttrycket regleras av Stromal Cell Derived Factor-1 (SDF-1) och vidhäftning till fibronectin och kollagen typ IV. Bindningsstället för calreticulin (CRT) på TSP-1, vilket omfattar aminosyrorna 19-32, visades vara en viktig utlösande faktor för förflyttning av T-celler i ett tredimensionellt matrix av kollagen typ 1. Chemokinen SDF-1 stimulerade förflyttning via signaleringsvägen calreticulin-TSP-1. Kroppseget calreticulin som binder till N-terminalen hos kroppseget TSP-1 framkallade en rörelseskapande signal genom C-terminaldomänen hos TSP-1 och dess cellytereceptor integrin-associerat protein (IAP, CD47). Experiment med inhibering av ligandbindning till CD91-receptorn med hjälpa av receptor-associerat protein (RAP) och små störande RNA-bitar tydde på att CD91 är en viktig faktor i TSP-1-medierad T-cellsadvidhäftning och förflyttning. Dessa resultat avslöjar en autokrin mekanism av interaktion mellan CRT-TSP-1-CD47-CD91 för kontrollen av T-cellers rörlighet och förflyttning inom tredimensionella extracellulära matrixsubstrat. Att sekretionen T-lymfocyternas utsöndring av TSP-1 är autokrin innebär att TSP-1 verkar på samma cell som utsöndrar det.

Data från studien visar att T-cellers vidhäftning och förflyttning är händelser i en sekvens som styrs av ett antal interagerande cellytemolekyler där kroppseget TSP-1 fungerar som nav. Sammanfogning av CD3-receptorn och T-cellsantigenkomplexet ger vidhäftning av T-celler till kärlvägg genom denna mekanism. Interaktioner mellan CRT och TSP-1:s N-terminaldomän framkallar spridning i cytoplasman och förstärker vidhäftningen, medan en motverkande signaleringsväg som ger upphov till interaktion mellan TSP-1:s C-terminaldomän ger upphov till förflyttning. Upptag av TSP-1 med hjälp av CD91-receptorn är en avgörande del av denna förflyttningsgivande signaleringsväg.

Sammanfattningsvis beskriver studien en tidigare okänd styrmekanism för T-cellers vidhäftning till kärlväggar och förflyttning inom olika vävnaders extracellulära matrixsubstrat, utanför blodomloppet.

Måndag 24 oktober försvarar ShuShun Li, Inst. för klinisk mikrobiologi, Umeå universitet samt Inst. för laboratoriemedicin, Avd. för klinisk immunologi, Karolinska institutet, Huddinge, sin avhandling med titeln ”Thrombospondin 1, an Autocrine Regulator in T Cell Adhesion and Migration”. Disputationen äger rum klockan 13.00 i sal E04, byggnad 6E, Norrlands universitetssjukhus. Umeå. Fakultetsopponent är professor Claes Dahlgren, Göteborgs universitet.

Avhandlingen kommer att försvaras på engelska.

Kontaktinformation
ShuShun Li nås på telefon 08-58 58 13 97 eller e-post ShuShun.Li@climi.umu.se.

Stressrelaterade besvär och långvarig muskelvärk utgör betydande hot mot folkhälsan i de flesta industrialiserade länder. Enligt WHO är mental ohälsa och stressrelaterade besvär väsentliga generella orsaker till för tidig död i Europa. Många av de vanligaste sjukdomarna hos vuxna kan i 40-70 procent av fallen kopplas till långvarig stress i kombination med en ogynnsam och ohälsosam livsstil. Stress och stressrelaterade problem utgör således ett växande problem för individer, företag och samhällen.
Dan Hasson har genomfört två studier för att studera effekterna av klassisk och modern stresshantering. I den första studien användes massage och mental avslappning, så kallad klassisk stresshantering, på patienter med långvarig smärta. I den andra utvecklades ett webbaserat verktyg för daglig stresshantering och aktivt hälsofrämjande åtgärder för personer inom IT- och mediebranschen. Dessutom uppmättes ett stort antal biologiska och psykologiska markörer, det vill säga hormonnivåer i blodprover och självskattningar i en omfattande hälsoenkät. Kombinationen av objektiva och subjektiva mått gör studien unik i sitt slag. Resultaten visade att stresshanteringen gav en stark positiv effekt så länge som behandlingen pågick.
– Det var intressant att se att ett webbaserat verktyg har effekt, åtminstone kortsiktigt. Väldigt många skulle kunna få hjälp via nätet. Det är tillgängligt 24 timmar om dygnet och man kan nå många till en liten kostnad, säger Dan Hasson.
Långtidsuppföljningarna indikerar att de gynnsamma effekterna inte är ihållande.
– Framtida studier behöver undersöka vad som kan bevara och förlänga de goda hälsoeffekterna av stresshantering, säger Dan Hasson.
Av de klassiska stresshanteringsmetoderna visade sig massagen vara bättre än mental avslappning, som inte uppvisade någon effekt.
Det webbaserade självhjälpsverktyget finns gratis tillgängligt på www.pql.se. Verktyget består av ett frågeformulär som individen ska fylla i regelbundet. Sedan ger programmet statistik på hälso- och stressnivåer. Dessutom finns tips på bland annat avslappnings- och självförtroendeövningar. Syftet med verktyget är att minska vardaglig stress samt bevara och öka hälsan.
Dan Hasson är sjuksköterska och österländskt utbildad akupunktör. Han arbetar på institutionen för folkhälso- och vårdvetenskap vid Uppsala universitet och är knuten till CEOS, Centrum för miljörelaterad ohälsa och stress, som är ett forskningscentrum i samarbete mellan Akademiska sjukhuset och Uppsala universitet.

Kontaktinformation
Dan Hasson kan nås på 070-728 42 98 eller e-post dan.hasson@pubcare.uu.se

Storskalig kromatografi är en metod för separation av substanser i komplexa provblandningar, exempelvis processvätska från en bioteknologisk process. Ett annat exempel är blandningar av molekyler som är spegelbilder av varandra, där man vill separera och isolera spegelbildsmolekylerna för att kunna använda dem som läkemedel.

– I läkemedlet Nexium används till exempel bara ena spegelbildsmolekylen i motsats till föregångaren Losec som innehåller båda spegelbilderna, säger Patrik Forssén.

Industriell kromatografi används ofta inom läkemedels- och kemiteknisk produktion, men tekniken är både kostsam och komplicerad att optimera genom ”trial-and-error”. Ett alternativ är att använda datorbaserade simuleringar för optimering, men tidigare experimentella metoder för att ta fram giltiga parametrar till programmen fungerar dåligt och är tidskrävande. Den största nackdelen är dock att de gamla metoderna kräver stora mängder av den rena kemiska substansen som skall renas.

Patrik Forssén har i sin forskning tagit fram ny teori och utvecklat nya numeriska metoder för att bestämma dessa parametrar mycket snabbare och, i de flesta fall, utan behov av rena substanser. Med de nya metoderna har han för första gången någonsin tagit fram parametrar för en blandning med fyra substanser. Metoderna kan också förutsäga praktiska experiment med hjälp av datorsimuleringar på ett sätt som aldrig tidigare visats.

– De nya metoderna kan användas för att spara tid och kapital i industriell processutveckling inom kemi- och läkemedelsindustri, säger Patrik Forssén.

Kontaktinformation
Patrik Forssén kan kontaktas på 018-471 76 31, 073-676 13 82 eller via e-post: Patrik.Forssen@it.uu.se

Laboratorieprovning av ledproteser utförs vanligen med ledsimulatorer, där rörelser och laster hos höftledena efterliknas. Provningen med ledsimulator är mycket kostsam eftersom utrustningen är komplicerad och provningstiderna långa, exempelvis behövs 3-6 månaders provning för att simulera 10 års användning. Intresset för förenklade, snabbare och billigare materialprovningar är därför stort. Dessvärre har förenklade materialprovningar hittills visat dålig överensstämmelse med resultaten från provningar i ledsimulatorer och i verkliga ledproteser.

Mohammed Seyed Hoseini Nazari försvarade sin avhandling i september.
– Vårt arbete har lett till ett förslag till en ny förenklad metod för materialprovning, där ett cylindriskt materialprov roterar och trycks mot en roterande skiva av metall (en så kallad pin-on-disk). Med den nya förenklade metoden kortas provningstiden från flera veckor till ca två dygn och resultaten visar god överensstämmelse med den betydlig mer omfattande provningen med höftledssimulator, säger Mohammed Seyed Hoseini Nazari.

Höftledsproteser har använts framgångsrikt i mer än 30 år för att återskapa förlorad funktion hos förslitna eller på annat sätt skadade höftleder. Varje år utförs cirka en miljon höftledsoperationer i världen, huvudsakligen på äldre personer. Ledproteserna består vanligen av en ledpanna av polyetenplast som glider mot en metallisk eller keramisk ledkula.

Efter 15-20 år börjar det uppstå funktionsstörningar hos inopererade höftledsproteser. Den vanligaste orsaken till detta är att ledprotesen lossnar vilket anses bero på att det bildas nötningspartiklar från glidytorna. Partiklarna kan samlas i området kring höftleden och ge en inflammation som i sin tur leder till att protesen lossnar. Då behövs en ny operation, som är relativt omfattande, kostsam och besvärlig för patienten. Till detta kommer att allt yngre patientgrupper med högre krav på ledfunktionen är aktuella för ledrekonstuktion. Sammantaget finns ett stort behov av nötningsbeständiga material och konstruktioner för höftledsproteser.

De övergripande målsättningarna med Mohammed Seyed Hoseini Nazaris arbete var följaktligen dels att öka förståelsen och kunskapen om grundläggande orsaker till nötning hos höftledproteser, dels att ge riktlinjer till en förenklad metod för att utvärdera nötningsbeständigheten hos material avsedda för ledproteser.

– Vi har studerat nötningsegenskaperna hos polyeten som utsatts för kalldeformation, gammabestrålning och varierande värmebehandling, dessutom med inblandning av vitamin E för att skydda polyetenet mot nedbrytning. Möjligheterna att minska bildandet av nötningspartiklar av polyeten undersökte vi genom att testa några olika typer av ytbehandlingar på den motstående glidytan av stål.

Mängden och typen av nötningspartiklar som bildades då polyeten nöttes mot några olika typer av belagda stålytor undersöktes med den nya förenklade metoden. Det visade sig att stål belagt med en särskild typ av titannitrid (Micronite) var bättre än tre andra undersökta ytor, nämligen enbart stålytan, en diamantliknande yta och en annan typ av titannitridyta.

Studierna visade också att polyeten som kalldeformerats och därmed fått polyetenkedjorna utsträckta i en riktning kan få bättre nötningsbeständighet än den typ av odeformerad polyeten som vanligen används till ledproteser.

Avhandlingen ”Wear Characteristics of Materials for Artificial Hip Joints” försvarades vid en offentlig disputation på Chalmers den 9 september 2005.

Kontaktinformation
Mer information:
Mohammed Seyed Hoseini Nazari, SP Sveriges Provnings- och Forskningsinstitut, tel 033-165248,
e-post: mohammed hoseini@sp.se

Det framgår av en av de få studierna på området, utförd av sjuksköterskan Karin Stenzelius i hennes avhandling från Lunds universitet.
– De som lider av inkontinens har oftast också andra och allvarligare medicinska problem. Då blir det dem man talar om hos doktorn, medan man inte hinner eller kommer sig för att tala om inkontinensen. Att läcka urin eller avföring är ju inte allvarligt i medicinsk mening, men bidrar ändå väldigt mycket till att sänka livskvaliteten för dem som drabbas, säger Karin Stenzelius.
Även om många inkontinenta gamla drar sig för att självmant ta upp problemet, så har de blivit glada när Karin Stenzelius och hennes medarbetare gjort det. De har också blivit förvånade över att höra att det faktiskt finns en del att göra åt saken.
– Det finns mediciner mot täta urinträngningar, och på kvinnor kan man göra en ganska enkel operation. Bäckenbottenmuskulaturen kan tränas upp och vattendrivande medicinering kan förändras så att behovet att kasta vatten inte blir lika starkt under hela dygnet. Motion och fiberrik kost minskar problemet med förstoppning, som gör att många äter laxermedel och i stället får diarréer, säger Karin Stenzelius.
Om inkontinensen ändå håller i sig, så går blöjor att få, helst rätt utprovade så att de blir lagom stora. Men många vågar inte be om detta eftersom de skäms över sin oförmåga att hålla tätt, särskilt när det gäller avföring. Av nära 250 personer i en grupp med äldre som hade svårt att kontrollera avföringen var det 60 procent som då och då råkade ut för läckage, men bara 30 procent som använde blöjor. De andra tycker troligen att saken är för pinsam, och byter i stället underkläder så fort de råkat smutsa ner sig.
Karin Stenzelius tycker att problemet med inkontinens borde diskuteras mera öppet, så att det inte uppfattas som så skambelagt. Det är också viktigt att sprida information om att det faktiskt går att åtminstone minska besvären.
– Alla borde bli medvetna om att detta är ett ganska vanligt problem i högre åldrar. Men fast det är vanligt, så är det inget man ska behöva stå ut med, utan något som bör utredas och åtgärdas så långt det är möjligt.

Avhandlingen heter ”Urinary and faecal incontinence among older women and men” och läggs fram den 21 oktober. Karin Stenzelius träffas på tel 046-2221977, e-post Karin.Stenzelius@med.lu.se.

Små RNA-molekyler styr geners aktivitet. Eftersom det finns tusentals olika sådana RNA-molekyler är detta ett forskningsfält som exploderat de senaste åren. Under de senaste fem åren har det blivit uppenbart att dessa RNA-molekylers roll i styrningen av alla tänkbara livsprocesser har varit klart undervärderad.

– Man trodde att det var bara proteiner som gjorde detta. Vi vet nu att det finns många små RNA i bakterier som direkt styr geners aktivitet, säger professor Gerhart Wagner som koordinerar nätverket.

Sådana små RNA är inblandade i många spännande och viktiga livsprocesser. De styr till exempel bakteriers gener så att de kan klara av stressituationer. Även hos högre organismer används små RNA på liknande sätt. Så kallade mikroRNA (21 byggstenar korta) styr utvecklingen av växters organ och hos däggdjur tror man att dessa RNA bland annat har en viktig roll i hjärnan.

– Vissa sjukdomar verkar också vara ett resultat av att mikroRNA inte produceras eller saknas, säger Gerhart Wagner.

Det nya nätverket FOSRAK (Functions Of Small RNA:s Across Kingdoms), bestående av nio forskargrupper i Sverige, Tyskland, Frankrike, Schweiz och Grekland, har nyligen fått drygt 14 miljoner kronor för att de tre kommande åren studera dessa RNA-molekylers funktion. Syftet är att få en samlad bild.

– Vår styrka är nog att vi tar ett samlat grepp. Vi ger oss in på jämförande studier som undersöker hur RNA-molekyler gör för att styra geners aktivitet i bakterier, växter och djur och vilka processer som styrs, säger Gerhart Wagner.

Man vill också öka kunskapen om RNA-interferens, en mekanism som stänger av DNA och som bland annat fungerar som ett slags försvar mot virus i växter. RNA-interferens bromsar också så kallade transposoner som är genetiska element som hotar växter och djur genom att hoppa in i och därmed förstöra viktiga gener.

Uppsalagruppen är världsledande inom RNA-forskningen och en nyligen publicerad artikel som beskriver ett helt nytt RNA i tarmbakterien E. coli har fått stor uppmärksamhet (Genes & Dev. 19, 2355-2366). Den upptäckta RNA-molekylen styr syntesen av ett protein som behövs för att dessa bakterier ska framkalla sjukdom.

Kontaktinformation
Kontaktperson: Professor Gerhart Wagner, tel, 018-471 48 66, 070-425 08 97 eller via e-post: gerhart.wagner@icm.uu.se