Sjukdomar som ger för tidigt åldrande beror ofta på att proteiner i cellens kärna är förändrade. Exempelvis Hutchinson-Gilford progerial syndrom (HGPS), som är en allvarlig form av för tidigt åldrande, beror på mutationer i proteinet lamin A. Lamin A är viktigt för att celldelning och DNA-replikation ska ske korrekt. Förändringar i ett enzym som medverkar i modifieringen av prelamin A, från vilket lamin A bildas, har också visat sig ge för tidigt åldrande i både möss och människa.

Forskare vid bland annat Karolinska Institutet och universitetet i Hongkong beskriver nu detta enzyms betydelse för stabiliteten i DNA. Forskarna har tidigare producerat möss som saknar enzymet och dessa möss utvecklade förändringar liknande sådana vid för tidigt åldrande. Nu har man visat att detta beror på flera skador på DNA och förändringar i kromosomerna. Benmärgsceller från mössen har fler kromosomala skador och är mer känsliga för ämnen som kan skada DNA. Funktionen av det normalt DNA-stabiliserande proteinet p53 blir också stört.

Resultaten tyder på att förändringar i prelamin A och lamin A ger störningar i cellens normala förmåga att hantera och reparera skador på DNA. Detta resulterar i genetisk instabilitet som kan vara en bakomliggande orsak till vissa typer av för tidigt åldrande.

Forskare Zhongjun Zhou inledde detta forskningsarbete vid Karolinska Institutet där han disputerade förra året. Han forskar nu vid universitetet i Hongkong. Förutom Zhous tidigare handledare Karl Tryggvason har från Karolinska Institutet också professor Yihai Cao deltagit i arbetet.

Publikation:
Genomic instability in laminopathy-based premature aging
Liu B, Wang J, Chan KM, Tjia WM, Deng W, Guan X, Huang J, Li KM, Chau PY, Chen DJ, Pei D, Pendas AM, Cadinanos J, Lopez-Otin C, Tse HF, Hutchinson C, Chen J, Cao Y, Cheah KSE, Tryggvason K, Zhou Z.
Nature Medicine Online 26 juni 2005.

Kontaktinformation
För mer information:
Professor Karl Tryggvason, institutionen för biokemi och biofysik, Karolinska Institutet, tel 070 329 7720, sekr 08-524 877 55 eller mail: karl.tryggvason@mbb.ki.se

I slutet av 2004 levde ungefär 40 miljoner människor med hiv, de flesta av dem i södra Afrika. Varje år dör ungefär tre miljoner människor av infektionen, många av dem i unga år. Trots stora ansträngningar har försök att utveckla vaccin varit fruktlösa. Däremot finns det ett antal mediciner mot hiv. Dessa kan inte bota en smittad person, men kan bromsa upp infektionsförloppet, och kallas därför bromsmediciner. Det finns idag ett tjugotal bromsmediciner på marknaden, men eftersom hiv-viruset lätt utvecklar resistens mot dessa, och att de i allmänhet ger biverkningar, är behovet av nya och säkra hiv-läkemedel stort.

Fil mag Elin Andersson presenterar i sin avhandling studier som visar att molekylen GPG-NH2 hämmar hiv-viruset i provrör.
– GPG-NH2 visade sig hämma hiv på ett helt nytt sätt. Molekylen förhindrade att viruset bildade sin korrekta struktur, och var därför verksam även mot hiv som utvecklat resistens mot de bromsmediciner som används på patienter idag, säger Elin Andersson.

Hon kunde också i provrör visa att hiv inte kunde utveckla resistens mot GPG-NH2 men väl mot andra idag använda bromsmediciner. GPG-NH2 testades på hiv-infekterade patienter år 2001. Resultatet var dock nedslående, eftersom effekten på hiv-viruset som visats i provrör inte kunde upprepas hos smittade. Elin Andersson och de övriga forskarna i projektet visar nu att det berodde på att GPG-NH2 i sig inte hämmade hiv-virusets förökning. Istället visades det sig att den virushämmande substansen var en nedbrytningsprodukt, en så kallad metabolit, av GPG-NH2. Metaboliten bildades genom enzymatisk omvandling i provrörsförsöken. Denna omvandling av GPG-NH2 till den hiv-hämmande aktiva substansen, som kallas alphaHGA, sker i två steg av två olika enzymer som fanns i det odlingsmedium som använts vid provrörsförsöken.

Elin Andersson har i sin avhandling identifierat det första av dessa enzym som också finns i människoblod. Skälet att GPG-NH2 inte fungerade på patienterna var att det andra enzymet som krävs för aktivering av GPG-NH2 till den hiv-hämmande substansen alphaHGA saknas hos människor.

I forskningssamarbetet ingår förutom Sahlgrenska akademin även Karolinska institutet, Uppsala universitet och Regainstitutet i belgiska Leuven. Som tidigare rapporterats av bioteknikföretaget Tripep AB kommer den nya aktiva substansen, alphaHGA, testas på hiv-infekterade patienter senare i år.

Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, institutionen för laboratoriemedicin, avdelningen för klinisk virologi
Avhandlingens titel: Short modified peptides and their metabolites inhibit HIV replication
Avhandlingen är försvarad.

Kontaktinformation
Avhandlingen är skriven av:
Fil mag Elin Andersson, telefon: 031-342 46 63, 0733-94 01 60, e-post: elin.andersson@microbio.gu.se

Handledare:
Adjungerad professor Bo Svennerholm, telefon: 031-342 47 32, e-post: bo.svennerholm@microbio.gu.se
Docent Peter Horal, telefon: 031-342 46 95, e-post: peter.horal@microbio.gu.se

Lindholm utsågs den 17 juni till ”President elect” av ISH:s rådsförsamling, ”Council”, vilket innebär att han tillträder som ordförande i samband med organisationens nästa kongress, i Japan oktober 2006. Hans huvuduppdrag blir då att förbereda och arrangera en följande stor kongress, i Berlin juni 2008. Lindholm är sedan 2004 en av föreningens sammanlagt sex ”Officers” och har tillhört Council sedan 2000.

ISH är en vetenskaplig sammanslutning med totalt ca 800 högt meriterade forskare över hela världen som medlemmar, bland dem ca 30 svenskar. Man arbetar bl.a. i samarbete med världshälsoorganisationen WHO med internationella riktlinjer, ”guidelines”, för blodtrycksbehandling. Det finns också ett motsvarande europeiskt sällskap (ESH) samt ett i USA, ett i Japan och ett för Asien och Stilla havsområdet.

Lindholm, som bl.a. uppmärksammats för sin medverkan i en Lancet-artikel om betablockeraren atenolol, valdes på grundval av ett program i fyra punkter:

1. Nära en miljard människor, mer än en fjärdedel av världens vuxna befolkning, har högt blodtryck och antalet beräknas stiga avsevärt fram till 2025. Därför bör ISH prioritera förebyggande, diagnos, behandling och kontroll av högt blodtryck, särskilt när det gäller billig behandling för bruk i utvecklingsländerna.

2. Ökningen av fetma och diabetes är nästan en epidemi och högt blodtryck är en väsentlig faktor. Därför krävs vetenskapliga möten och samarbete med forskarorganisationer som arbetar på detta område.

3. En stor utmaning för ISH är det faktum att det är väl känt hur högt ska behandlas men att det inte genomförs i praktiken. Det krävs ökat och bättre samarbete med läkare i öppenvården för att åstadkomma detta.

4. ISH behöver rekrytera nya och yngre medlemmar. Dessutom bör kommunikationen inom organisationen förbättras.

Lars Hjalmar Lindholm disputerade 1984 på en avhandling om högt blodtryck, baserad på de klassiska Dalby-studierna i Skåne, och har sedan dess ca 150 vetenskapliga publikationer. Han blev professor vid Medicinska fakulteten i Umeå 1998.

Ytterligare upplysningar:
Lars Hjalmar Lindholm, se http://www.umu.se/phmed/allmmed/personal/larsh_l.htm

Porträttbild kan hämtas via
http://www.umu.se/medfak/aktuellt/bilder/

Diabetesnjurskada är en av de vanligaste långtidskomplikationerna vid diabetes och drabbar upp till 30 procent av patienter med typ1-diabetes efter cirka 25-30 års sjukdom. När njurarnas funktion helt upphört behöver patienterna gå i dialys eller njurtransplanteras. Det första kliniska tecknet på njurskada är att små mängder av äggviteämnet albumin läcker ut i urinen. Men genom att ta vävnadsprover från njurar hos yngre patienter som ännu inte fått äggviteämne i urinen har Torun Torbjörnsdotter kunnat se förändringar i njurarna redan i tonåren. Hon har undersökt 46 typ1-diabetiker mellan 13-25 år som haft diabetes i cirka tio år.

– Förändringarna startar när sjukdomen bryter ut och förvärras bland annat av dålig blodsockerkontroll och högt blodtryck. Därför är viktigt att hålla sig så nära normala blodsockernivåer som möjligt, även när man är ung, säger Torun Torbjörnsdotter, barnläkare Karolinska Universitetssjukhuset och författare till avhandlingen vid institutionen för klinisk vetenskap, Karolinska Institutet.

Föräldrar till barn med diabetes har här ett tungt ansvar. Det kan vara svårt att ge rätt mängd insulin till barn eftersom man inte alltid vet hur mycket de kommer att äta och tonåringar lever sällan ett regelbundet liv.

– Men det lönar sig alltid att förändra sina vanor och förbättra blodsockerkontrollen. Andra studier har visat att förändringarna kan bromsas eller till och med förbättras om man håller en nära normal nivå. Tack vare mer kunskap och förbättrade läkemedel hoppas vi också att andelen som får diabetesnjurskada kommer att minska i framtiden, säger Torun Torbjörnsdotter.

Diabetes ökar bland barn under 5 års ålder och idag behandlas cirka 900 barn och ungdomar för diabetes bara på Karolinska Universitetssjukhuset.

Avhandlingens titel:
Glomerulopati hos normalalbuminuriska tonåringar med typ1-diabetes. Samband mellan struktur, funktion, metabol kontroll och ambulatoriskt blodtryck.

Författare:
Torun Torbjörnsdotter, institutionen för klinisk vetenskap, Karolinska Institutet. Telefon: 070-4825998, e-post: Torun.Torbjornsdotter@klinvet.ki.se

Disputationen har ägt rum.

22q11-deletionssyndrom är ett relativt nyidentifierad syndrom som orsakas av att en liten del av en av kromosomerna i kromosompar 22 saknas. Syndromet är ett av de vanligare genetiska syndromen efter Downs syndrom. Kromosomavvikelsen leder till en mångskiftande symtombild. Det resulterande handikappet kan vara betydande och de drabbade har ett stort behov av olika stödinsatser från sjukvården, skolan och samhället i övrigt. 22q11-deletionssyndrom är även känt under namnen CATCH22, velo-cardio-facialt syndrom och DiGeorge syndrom.

1997 initierade barnläkare Sólveig Óskarsdóttir ett multidisciplinärt forskningsprojekt med avsikten att kartlägga syndromets symtom. Projektet, som nu resulterat i en avhandling, bygger på undersökningar av den första gruppen av barn och ungdomar som fått diagnosen i Sverige. Sammanlagt ingick 113 barn och ungdomar i studien. Även om diagnosen nu har konstaterats hos många barn under de senaste åren är mörkertalet fortfarande stort. Ungefär 25 svenska barn föds årligen med syndromet. Andelen diagnostiserade barn i Göteborg är större än i övriga delar av regionen, förmodligen på grund av större medvetenhet och kännedom om syndromet i Göteborg där det multidisciplinära teamet finns.

Avhandlingen visar att barnen och ungdomarna hade många symtom. Drygt hälften hade hjärtfel och i dessa fall ställdes diagnosen 22q11-deletionssyndrom ofta tidigt. Barn utan hjärtfel fick oftare diagnosen betydligt senare, i genomsnitt i sjuårsåldern. Vid tiden för diagnos hade gomspalt, oftast i den mjuka gommen, konstaterats hos en fjärdedel och nära hälften hade en eller flera andra missbildningar.

Många av barnen hade under spädbarnstiden svårt att få i sig tillräckligt med mat och många drabbades av återkommande infektioner. Försenad tal- och språkutveckling och talsvårigheter med nasalt tal var mycket vanligt och den motoriska utvecklingen var ofta försenad. Nästan alla hade någon grad av inlärningssvårigheter. Studien visar att majoriteten av personer med 22q11-deletionssyndrom är under genomsnittet vad gäller begåvning och en tredjedel är lätt utvecklingsstörda. Motoriska problem och neurologiska avvikelser, som lätt nedsatt muskelstyrka och balans och vissa svårigheter med samordning av rörelser, noterades dessutom hos många av barnen.

Trots stor variation av symtom har barn och ungdomar med syndromet många likheter. Problemen inom varje område kan vara lätta till måttliga, men ger sammantaget ett betydande handikapp.
– Tidig diagnos ger bättre möjlighet till tidig insättning av den behandling och det stöd som barnen ofta behöver. Ökad medvetenhet och kännedom om syndromet bland barnläkare och andra specialister som möter dessa barn och ungdomar är avgörande för tidig diagnos, säger Sólveig Óskarsdóttir.

Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, institutionen för kvinnors och barns hälsa, avdelningen för pediatrik
Avhandlingens titel: The 22q11 Deletion Syndrome. A clinical and epidemiological study
Avhandlingen är försvarad.

Kontaktinformation
Avhandlingen är skriven av:
leg läkare Sólveig Óskarsdóttir, telefon, 031-343 61 77, e-post: solveig.oskarsdottir@vgregion.se

Handledare:
professor Anders Fasth, telefon: 031-343 52 20, 070-687 59 70, e-post: anders.fasth@pediat.gu.se

I en studie genomförd vid Linköpings universitet gick 19 av 28 patienter ned i vikt inom två år. Samtidigt förvärrades deras symtom och dosen av läkemedlet dopamin ökade, de fick större behov av vila och deras kognitiva funktioner avtog. Ändå ökade deras energiintag per kg kroppsvikt – men de åt allt mindre fast föda, frukt och grönsaker.

Resultaten av studien redovisas i en doktorsavhandling av Birgitta Lorefält vid avdelningarna för omvårdnad och geriatrik.

28 patienter (15 nydiagnostiserade och 13 som tidigare blivit behandlade för sin sjukdom) och 28 friska kontrollpersoner ingick i studien. Ingen av patienterna hade någon annan sjukdom som kunde påverka näringstillståndet och alla hade eget boende. Detsamma gällde för kontrollerna.

Deltagarna undersöktes med avseende på kroppsvikt, kroppsfett, symtom på Parkinson’s sjukdom, kognitiv funktion, sväljningsfunktion, mun och tandstatus, energiutgifter i vila, matvanor, näringsintag, luktfunktion och fysisk aktivitet. Undersökningen gjordes tre gånger med ett års intervall på de nydiagnostiserade patienterna, och två gånger på de tidigare behandlade. 26 av patienterna fullföljde studien och resultaten jämfördes med 26 kontroller, då alla patienter hade behandlats med L-dopa i minst ett år.

Såväl år 1 som år 2 minskade antalet patienter som kunde handla och laga sin mat. De vilade allt längre tid på dagen, och fler patienter hade sämre luktsinne och sväljningsfunktion jämfört med kontrollerna. År 2 hade patienterna även lägre kroppsvikt, mindre kroppsfett och mindre fysisk aktivitet än kontrollerna, men energiutgifterna per kg kroppsvikt förändrades inte över tid. Det var ingen signifikant skillnad mellan patienter och kontroller beträffande intag av energi, protein, fett och kolhydrater. Patienterna åt färre fullständiga och tillagade måltider år 2 än år 1.

19 av patienterna, eller tre av fyra, förlorade i vikt mellan år 1 och år 2 (0,5 – 8 kg), trots ökat energiintag per kg kroppsvikt. Under samma tid ökade kontrollpersonerna sin vikt.

Avhandlingen heter Weight loss in elderly patients with Parkinson’s disease.

Kontaktinformation
Birgitta Lorefält kan nås på 013-227847, 0730-221037, birgitta.lorefalt@imv.liu.se.

Mer än hälften av jordens befolkning är infekterade med Helicobacter pylori. Bakterien kallas för magsårsbakterien eftersom den kan orsaka sår i magsäcken och i tolvfingertarmen. Alla som är infekterade med Helicobacter pylori får magkatarr, men symtomen varierar mycket i intensitet. Mellan tio till tjugo procent drabbas med tiden av magsår. Helicobacter pylori har också blivit klassad som en cancerframkallare eftersom infektionen kan leda till cancer i magen.

För att få bort bakterien används idag antibiotika, men eftersom det kan leda till antibiotikaresistens är det nödvändigt att finna andra behandlingar. Så kallad anti-adhesionsterapi kan vara ett alternativ till antibiotika. Principen är att förhindra att Helicobacter pylori binder in till värdcellerna, vilket är det som sker när infektion och inflammation uppkommer. Bakteriens vidhäftning till värdcellen sker med hjälp av särskilda proteiner som sitter på bakteriecellens yta. Dessa vidhäftningsproteiner binder till specifika kolhydratsekvenser på värdcellens yta. Ett läkemedel som liknar de specifika kolhydratsekvenserna skulle tävla om vidhäftningsproteinernas bindning och förhindra vidhäftning till värdcellen och därmed också motverka infektion och inflammation.

Arbetet som ligger till grund för fil mag Petra Johanssons avhandling visar den minsta kolhydratstruktur som krävs för att vidhäftningsproteinet SabA ska binda. Denna kolhydratstruktur finns normalt inte på magsäckens yta, men på de vita blodceller som deltar i den inflammatoriska processen.
– Med utgångspunkt från denna struktur är det möjligt att forska vidare för att finna en molekyl som binder starkare till SabA än den naturliga strukturen och därigenom hindra den inflammatoriska responsen Helicobacter pylori orsakar, säger Petra Johansson.
Eftersom Helicobacter pylori-bakterien finns i magen skulle nya kolhydratbaserade hämmare kunna användas som orala läkemedel.

Anti-adhesionsterapi med hjälp av kolhydrater skulle också kunna vara aktuell som alternativ behandling av influensa, eftersom även influensavirus känner igen speciella kolhydratsekvenser på värdcellens yta. Målvävnaden för influensavirus är hos människor luftvägarna, vilket innebär att ett sådant läkemedel skulle kunna ges i form av nässpray. Petra Johanssons arbete har även visat att två olika stammar av influensavirus, en från människor och en från ankor, skiljer sig från varandra med avseende på igenkänning av kolhydratsekvenser. Kunskapen om de olika specificiteterna är viktig i samband med hotet av fågelinfluensan.

Avhandling för medicine doktorsexamen vid Sahlgrenska akademin, institutionen för medicinsk och fysiologisk kemi
Avhandlingens titel: Sialic acid-dependent binding specificities of Helicobacter pylori and influenza virus: importance of different parts of the binding sequences
Avhandlingen är försvarad.

Kontaktinformation
Avhandlingen är skriven av:
Fil mag Petra Johansson, telefon: 031-773 31 54, e-post: petra.johansson@medkem.gu.se

Handledare:
Docent Halina Miller-Podraza, telefon: 031-773 31 54, e-post: halina.miller-podraza@medkem.gu.se