We are all genetic mixtures of our parents. There are two copies of each gene in our body, one inherited from our mother and one from our father. Most studies conducted in this field have shown that both gene copies (i.e. the mother’s and the father’s) are used to the same extent. With the aid of new technology, a research group at Karolinska Institutet in Sweden and the Ludwig Institute for Cancer Research has now been able to show that gene activity is more dynamic and unpredictable than what was previously believed. There is often only one single, randomly chosen, gene copy active in each individual cell. Which gene copy is active may also change over time.

“This dynamic phenomenon inside cells has not previously been described, as the methods for studying gene activity have been based on analysing hundreds to thousands of cells at a time. This gives you an average, where the contribution of the copies from the father and mother of the same gene, known as the alleles, are mixed together. We have instead developed a method that allows us to analyse the gene activity in individual cells, which enabled this discovery”, says study leader Dr Rickard Sandberg.

The discovery casts new light on many issues in biomedical research, according to Rickard Sandberg. For example, the discovery could help explain how apparent differences can arise in identical twins, despite having nearly identical genes. The inherent randomness of how the parents’ copies are used in the cell might account for their phenotypic differences. Many diseases have previously been hard to explain as they have only developed in a subset of patients at risk, or caused symptoms of varying severity. Stochastic expression of a healthy and disease allele might help account for such variability in disease outcomes.

“This discovery is also interesting for basic research regarding gene activity and regulation. For example, it highlights the fact that studies and models of gene activity should be made using resolution for both the maternal and paternal alleles”, says Dr Sandberg.

The research has been financed using grants from the European Research Council, the Swedish Research Council, the Swedish Foundation for Strategic Research and the Åke Wiberg Foundation.

Publication: ‘Single-cell RNA-seq reveals dynamic, random monoallelic gene expression in mammalian cells’, Qiaolin Deng, Daniel Ramsköld, Björn Reinius and Rickard Sandberg, Science, online 10 January 2014.

Vi är alla genetiska blandningar av våra föräldrar, det vill säga varje gen i kroppen finns i två varianter, en kopia nedärvd från mamman och en kopia från pappan. De flesta forskningsstudier som gjorts inom området har pekat på att båda genkopiorna (det vill säga mammans och pappans) används i lika hög grad i cellerna. Men med hjälp av ny teknik har en forskargrupp på Karolinska Institutet och Ludwiginstitutet för cancerforskning nu kunnat visa att genaktiviteten är mer dynamisk och oberäknelig än man tidigare trott. Ofta är det bara en enda, slumpmässigt vald, genkopia som är aktiv i varje enskild cell. Vilken genkopia som är aktiv kan dessutom förändras över tid.

– Detta inre dynamiska cellfenomen har inte tidigare beskrivits, eftersom metoderna för att studera geners aktivitet har byggt på att man analyserar hundratals celler i taget. Man får då fram ett genomsnitt där bidragen från faderns och moderns kopia av en viss gen, de så kallade allelerna, blir sammanblandade. Vi har istället utvecklat en ny metod som gör det möjligt att analysera genernas aktivitet i enskilda celler, säger Rickard Sandberg, som har lett forskningen.

Upptäckten kastar nytt ljus på många frågor inom biomedicinsk forskning, menar Rickard Sandberg. Till exempel skulle upptäckten kunna hjälpa till att förklara varför enäggstvillingar inte är helt identiska, trots att de har nästan identisk genuppsättning. Många sjukdomar har hittills varit svåra att förklara eftersom de bara uppkommit i en andel av riskpatienterna eller orsakat symtom av varierande allvarlighetsgrad. Den inbyggda slumpen i hur föräldrakopiorna används i cellen kan hjälpa till att förklara variationen i symtom och sjukdom hos riskpatienter; hos den ena individen aktiveras genvarianter som leder till sjukdom, medan den andra individen förblir frisk eftersom tillräckligt av andra genvarianter har aktiverats.

– Denna upptäckt är också intressant för grundforskning om geners aktivitet och reglering. Det belyser till exempel att studier och modellering av genaktivitet bör göras med upplösning för både moderns och faderns alleler, säger Rickard Sandberg.

Forskningen har finansierats med anslag från Europeiska forskningsrådet, Vetenskapsrådet, Stiftelsen för Strategisk Forskning och Åke Wibergs Stiftelse.

Publikation: “Single-cell RNA-seq reveals dynamic, random monoallelic gene expression in mammalian cells”, Qiaolin Deng, Daniel Ramsköld, Björn Reinius and Rickard Sandberg, Science, online 10 januari.

I en avhandling från Karlstads universitet visar forskaren Christina Fjæraa Alfredsson hur ämnet ellagsyra, som finns i bland annat röda bär och nötter, kan få odlade celler från den svårbotade barncancersjukdomen neuroblastom att sluta dela sig och självdö.

I laboratoriestudier har Christina Fjæraa Alfredsson och hennes kollegor undersökt hur ellagsyra påverkar tillväxt och överlevnad av odlade neuroblastomceller. En viktig upptäckt var att tillsats av ellagsyra visade sig leda till att cellerna dog genom så kallad programmerad celldöd.

– Antalet tumörceller i vårt modellsystem minskade kraftigt efter tillsats av ellagsyra. Effekten var dosberoende, och samtidigt som cellernas tillväxt och deras förmåga att fästa vid varandra och underlaget minskade, så ökade kraftigt mängden celler som självdog, säger Christina Fjæraa Alfredsson.

Forskning om behandling av cancer
Förhoppningen är att resultaten kan ligga till grund för fortsatt forskning kring ellagsyra och möjligheten att i framtiden kunna använda detta ämne som komplement till dagens behandling av neuroblastom och andra cancerformer.

– Många års forskning återstår dock innan vi vet om ellagsyra kan komma till klinisk användning säger Christina Fjæraa Alfredsson.

Kraftig antioxidant som kan användas i framtida läkemedel
Ellagsyra är ett naturligt förekommande ämne, och tillhör gruppen fytokemikalier, ämnen som kan utvinnas ur växter. Mycket ellagsyra hittar man i granatäpplen, hallon, jordgubbar och valnötter. Ellagsyra och liknande ämnen är mest kända för att vara kraftiga antioxidanter, och för att därigenom potentiellt kunna skydda mot olika sjukdomar, men i dag intresserar sig forskare även för hur ellagsyra kan användas i framtida läkemedel för behandling av till exempel cancer.

Tredje vanligaste barncancersjukdomen
Neuroblastom är den tredje vanligaste barncancersjukdomen hos barn och den vanligaste cancerformen hos barn under ett år. Aggressivt neuroblastom är en svårbehandlad cancer, och trots intensiv forskning på området är dödligheten i denna form av neuroblastom fortfarande hög jämfört med andra cancerformer. Därför är det viktigt att ta fram alternativ som kan komplettera dagens behandlingsmetoder.

Christina Fjæraa Alfredsson disputerade i biomedicinsk vetenskap vid Karlstads universitet den 29 november. Hennes avhandling ”Effects of ellagic acid in neuroblastoma cells” består av fyra delarbeten.

Resultaten av studien publiceras nu i den högt rankade tidskriften Science Translational Medicine.

Att identifiera sjukdomsframkallande gener har visat sig vara betydligt mer komplicerat än man trodde när det mänskliga genomet hade kartlagts. Tusentals gener kan vara inblandade i utvecklingen av en sjukdom som allergi.

Forskare i Linköping och Göteborg har i samverkan med kolleger i Sverige, Danmark, Tyskland, Kina och USA utvecklat en analytisk strategi där de med ny genomteknik identifierat en modul av gener som samverkar med interleukin-13, ett nyckelämne vid allergier. De fann att S100A4 hade en viktig roll i denna modul.

Studien som leddes av professor Mikael Benson vid Linköpings universitet kunde också visa positiva effekter av att blockera genen med antikroppar, såväl i en musmodell som i celler från allergipatienter. Resultaten talar för att behandling riktad mot S100A4 kan lindra allergi, men troligen behövs en kombinationsbehandling riktad mot flera gener i modulen.

– Våra resultat bygger på en ny forskningsgren, systemmedicin, som syftar till att utveckla diagnostik och terapi för förebyggande och individualiserad behandling, säger Mikael Benson som är professor i pediatrik.

FAKTA
Studien ingår i forskningsprojektet MultiMod som stöds av Europakommissionens sjunde ramprogram.

Artikel: A generally applicable translational strategy identifies S100A4 as a candidate gene in allergy ]av Sören Bruhn et al. Science Translational Medicine 8 januari 2014.

The MultiMod project

Studien är också kopplad till ett EU-projekt där även Norge, Belgien och Spanien finns med.

Mag-tarmsjukdomarna ulcerös kolit och Crohns sjukdom har blivit vanligare efter andra världskriget men vad som orsakar sjukdomarna, som drabbar ett par tusen personer i Sverige varje år, är fortfarande okänt. Behandlingen är till stor del inriktad på att dämpa inflammationen med kortison, låga doser av cellgifter och biologiska läkemedel som så kallade TNF-hämmare.

I Örebro har man sedan många år bedrivit en uppmärksammad tvillingforskning för att försöka förstå vilka orsaker som kan finnas i arv och miljö vid inflammatorisk tarmsjukdom, det vill säga ulcerös kolit och Crohns sjukdom.

Rising star
– Nu blir forskningen mer och mer inriktad på biomarkörer, som är av betydelse vid uppkomsten och den fortsatta utvecklingen av de här sjukdomarna, berättar överläkaren Jonas Halfvarson, som för två år sedan uppmärksammades som Rising Star in European Gastroenterology.

– Det är mycket hedrande och ens forskning hamnar i rampljuset, man uppmärksammas och det är bra för nätverkande och för att skapa kontakter.

För ett par år sedan fick tvillingforskningen ytterligare stöd från Vetenskapsrådet med närmare två miljoner kronor. Det projektet har nu börjat visa resultat inklusive ett antal publikationer som är på väg.

Sjuk eller inte?
– Vi har bland annat kunnat visa att det vid IBD (Inflammatory Bowel Disease = inflammatorisk tarmsjukdom) inte är en glasklar gräns mellan att vara sjuk eller inte. Det är en gråskala där en tvilling kan vara sjuk och den andra till synes frisk. Jämfört med en helt frisk person, kan den till synes friska tvillingen ha en rad markörer, som speglar en låggradig inflammation utan  att sjukdomen har brutit ut i full skala.

Kunskaperna från tvillingprojektet, som kommer att fortsätta att producera forskningsresultat, är en av grunderna för den nämnda nationella studien, som kallas Swedish Inception Cohort in IBD (SIC IBD). Den är även delvis kopplad till  EU-studien, IBD Character.

Biobank blir grunden
– Grunden för den fortsatta forskningen är en biobank, som vi bygger upp här i Örebro. Vid diagnostillfället tillfrågas patienterna om de vill delta i studien och från deltagarna tar vi prover från bland annat tarmen och blodet för att bygga upp biobanken, säger Jonas Halfvarson.  

I princip samtliga  universitetssjukhus i landet har redan anslutit sig till projektet. Hittills har prover från ett 100-tal patienter samlats in och man räknar med att banken kommer att växa med 100-200 patienter om året.

– Man kan säga att det nya, kliniska forskningscentret vid Campus USÖ, och den utrustning som finns där med ett modernt och säkert fryslandskap är en förutsättning för sådana här större studier, det är en strategiskt viktig satsning för forskningen.

Sikte på kroniska sjukdomar
Den här nationella studien kan också ses som ett uttryck för en nationell styrning mot att prioritera olika kroniska tillstånd som är på gång efter många års koncentration på akutsjukvård.

Med hjälp av tvillingstudierna och biobanken hoppas vi kunna definiera  olika biomarkörer för tarmsjukdomarna, och vilka processer som de är kopplade till?

I nästa steg ska man omsätta kunskaperna om biomarkörer för att se vilka markörer som speglar den fortsatta utvecklingen vid sjukdomarna.

– Såväl ulcerös kolit som Crohns sjukdom kan yttra sig på olika sätt. Ibland är det bara en liten del av tarmen som drabbas, ibland är det mer omfattande. Vi vill se om man genom olika biologiska markörer kan förutspå hur sjukdomen kan komma att utvecklas från diagnos och även vilka möjligheter till behandling det kan finnas.

Lika och olika
Crohns sjukdom och ulcerös kolit har många likheter, men ulcerös kolit uppträder enbart i änd- och tjocktarm medan Crohns sjukdom kan drabba hela tarmsystemet från mun till ändtarm. Den yttrar sig som inflammationer som leder till blödningar, diarréer och slembildningar, ibland även buksmärtor.

– I svåra fall kan den vara invalidiserande för den som är sjuk med inkontinens och ”social isolering”. Vi vet att arv har betydelse för sjukdomen och även vilken typ patienten kan drabbas av. Men när det gäller behandling går det än så länge ut på att dämpa inflammationen, vilket kan leda till biverkningar.

Man räknar med att en halv till en procent av befolkningen, ungefär 600 000 personer lider av någon av de här tarmsjukdomarna.

I studien har Gabriel Högström, Anna Nordström och Peter Nordström, professor vid institutionen för samhällsmedicin och rehabilitering, Umeå universitet, analyserat data från 743 498 svenska män som genomgick läkarundersökningar vid 18 års ålder i samband med att de mönstrade inför militärtjänstgöring, åren 1969-1984. Männens kondition mättes med ett cykeltest där motståndet ökades gradvis tills de var alltför utmattade för att fortsätta. De följdes sedan under i genomsnitt 34 år fram tills de drabbades av en hjärtinfarkt, fram till att de avled, eller fram till den 1 januari 2011, beroende på vilket som kom först.

Studien visar att god kondition i tonåren minskade risken för hjärtinfarkt senare i livet. Vältränade, men överviktiga eller feta män, hade dock en signifikant högre risk att drabbas av hjärtinfarkt, jämfört med otränade, smala män.

– Samtidigt som bra kondition i slutet av tonåren kan minska risken för hjärtinfarkt verkar konditionen inte fullt ut kompensera för riskerna med att ha övervikt eller fetma. Det är alltså viktigare att vara normalviktig än att vara i bra fysisk form, men att det är ännu bättre att vara både vältränad och att ha en normal vikt, säger Peter Nordström.

Studien visar att varje ökning av konditionen med 15 procent minskade risken för en hjärtinfarkt 30 år senare med cirka 18 procent. Detta efter justering för olika påverkande faktorer inklusive socioekonomisk bakgrund och kroppsmasseindex, BMI. Resultaten indikerar också att regelbunden konditionsträning sent i tonåren är associerat med 35 procent mindre risk för att drabbas av en tidig hjärtinfarkt.

Forskarna beräknar att i hela materialet drabbades 1 550 män per 100 000 av hjärtinfarkt. Bland dessa var 43 procent normalviktiga eller smala i tonåren och hade en kondition över genomsnittet. I denna del av gruppen visade det sig att bara 803 män per 100 000 drabbades av hjärtinfarkt.

– Risken för hjärtinfarkt var alltså nästan halverad bland de som var normalviktiga eller smala i slutet av tonåren. Men studien visade bara att det fanns ett samband mellan kondition och en minskad förekomst av hjärtinfarkt, vi kunde inte visa att det var den förbättrade konditionen i sig som minskade risken för hjärtinfarkt, säger Peter Nordström.

Han berättar att förhållandet mellan kondition och hjärtsjukdomar är komplext och kan påverkas av ett stort antal felkällor. Vissa människor kan exempelvis ha en genetisk predisposition för både hög fysisk kondition och en låg risk för hjärtsjukdom.

– Så vitt vi vet är detta den första riktigt stora studie som undersöker länken mellan fysisk kondition hos tonåringar och risken för hjärtinfarkt senare i livet. Eftersom hjärt-kärlsjukdomar utgör ett stort folkhälsoproblem och konditionsträning både är lättillgängligt och går att genomföra till en låg kostnad är dessa resultat och den här typen av studier viktiga när det gäller planering av förebyggande folkhälsoinsatser, säger Peter Nordström.

Läs studien i European Heart Journal.