Arvsmassa från 240 däggdjur förklarar sjukdomsrisker hos människor

Arvsmassan hos 240 olika däggdjur har kartlagts och analyserats. Resultaten, som publiceras i 11 artiklar i tidskriften Science, visar hur arvsmassan hos människan och andra däggdjur har utvecklats under evolutionen. Forskningen visar vilka regioner som har viktiga funktioner hos däggdjur, vilka mutationer som leder till vissa egenskaper hos olika arter samt vilka mutationer som kan orsaka sjukdom. Forskningen har skett inom ett omfattande internationellt forskningsprojekt, som letts i samarbete mellan Uppsala universitet och Broad Institute.

Peer-review/Experimental/Animals and Humans

– Totalt ger våra 11 artiklar som vi nu publicerar i Science en enorm mängd information om hur däggdjurs arvsmassor fungerar och utvecklas. Vi har också tagit fram data som kan användas för studier av evolution och för medicinsk forskning i många år framöver, säger Kerstin Lindblad-Toh, professor i komparativ genomik vid Uppsala universitet och en av två ledare av det internationella konsortiet av forskare.

I ett stort internationellt projekt som letts i samarbete mellan Uppsala universitet och Broad Institute har över 30 forskargrupper tillsammans kartlagt och analyserat arvsmassan hos 240 däggdjur. Resultaten som nu publiceras i 11 artiklar i tidskriften Science visar hur människans och andra däggdjurs arvsmassa har utvecklats under evolutionen.

Människans arvsmassa innehåller cirka 20 000 gener som utgör en kod för att tillverka samtliga av kroppens proteiner. Arvsmassan innehåller även instruktioner som talar om var, när och hur mycket av proteinerna som skall tillverkas. Den här delen av arvsmassan, som kallas reglerande element, är mycket svårare att analysera än de delar som ger upphov till proteiner. Men genom att studera väldigt många däggdjurs arvsmassor kan man få ett bättre resultat.

Den gemensamma hypotesen för forskarna bakom den massiva publiceringen i Science har varit att om en position i arvsmassan bevarats under 100 miljoner år av evolution är det sannolikt att den har en funktion hos alla däggdjur. För första gången har det varit möjligt att testa i stor skala. Genom att i detalj kartlägga arvsmassorna från 240 däggdjur och sedan systematiskt jämföra dem har forskarna fått information om vilka regioner i arvsmassan som är reglerande element och är viktiga för korrekt funktion av arvsmassan. Mutationer i dessa kan vara viktiga för uppkomst av sjukdomar eller för däggdjursarternas särarter.

Forskarna hittade mer än 3 miljoner viktiga reglerelement i människans arvsmassa, varav cirka hälften var tidigare okända. De kunde även identifiera att minst 10 procent av arvsmassan har betydelse, vilket är mycket mer än de cirka en procent som kodar för proteiner.

De 240 olika däggdjuren i studien har ett stort spektrum av egenskaper, bland annat olika känsligt luktsinne eller hjärnstorlek. Forskarna kunde hitta regioner i arvsmassan som leder till att vissa arter har extra bra luktsinne eller att ett flertal arter går i ide på vintern.

– Det är spännande att nu ha en bild av vilka mutationer som styrt utvecklingen av specifika egenskaper hos de sinsemellan mycket olika däggdjuren, säger Matthew Christmas, forskare och delad försteförfattare till en av artiklarna som fokuserar på arvsmassans funktion och hur den påverkar olika särdrag hos olika arter.

En av studierna visar att redan innan jorden träffades av den asteroid som dödade dinosaurierna, för cirka 65 miljoner år sedan, hade däggdjuren börjat förändras och särskilja sig från varandra.

– Våra resultat kan också ge viktig information om däggdjur är i riskzonen för att utrotas, beroende på hur mycket variation de har i sin arvsmassa. Det är information som kan lägga grunden till att förstå hur en art skall förvaltas för att överleva, säger professor Kerstin Lindblad-Toh.

­­De nya kunskaperna hjälper även forskarna att förstå hur sjukdomar uppstår, genom att koppla de evolutionärt konserverade positionerna i arvsmassan till kända sjukdomstillstånd. Det kan göras för alla arter och kommer också kunna användas för mänskliga sjukdomar.

– Våra analyser av 240 däggdjur gör att vi bättre förstår vilka regleringssignaler som finns i arvsmassan. Detta är mycket viktigt för att förstå vilka mutationer som leder till sjukdomar som till exempel schizofreni och astma, säger Jennifer Meadows, forskare och delad försteförfattare på den andra artikeln som fokuserar på hur projektets data kan bidra till kunskapen om sjukdomar.

För att förstå vilka mutationer som leder till sjukdom jämförs arvsmassan hos friska och sjuka människor. Man får då en bild av vilken region i arvsmassan som kan vara viktig, men man kan inte veta exakt vilken mutation som är orsaken till sjukdomen.

– En stor del av de mutationer som leder till vanliga sjukdomar ligger utanför generna och har med genregleringen att göra. Våra studier gör det lättare att identifiera de mutationer som leder till sjukdomen samt förstå vad som går fel, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Forskarna studerade även cancertypen medulloblastom, som är den vanligaste typen av elakartad hjärntumör hos barn. Trots att moderna behandlingsformer förbättrat prognosen kan inte alla barn botas. Dessutom får de som överlever ofta livslånga biverkningar av den aggressiva behandlingen.

– Hos patienter med medulloblastom hittade vi många nya mutationer i evolutionärt konserverade positioner. Med dessa som utgångspunkt hoppas vi kunna utveckla ny diagnostisk och behandling, något som det finns ett stort behov av, säger Karin Forsberg-Nilsson, professor i stamcellsforskning vid Uppsala universitet och som lett cancerdelen av studien.

Artiklarna: Kerstin Lindblad-Toh et al; Samtliga artiklar i Science Zoonomia, Science 28 april 2023; https://www.science.org/journal/science DOI: 10.1126/science.adi1599

Filmer om Zoonomia-forskningen (eng)
Zoonomia – hereditary diseases: https://youtu.be/M6yjs80U3NQ
Zoonomia – evolution and biodiversity: https://youtu.be/r-QT8H7kBEM

För mer information:

Kerstin Lindblad-Toh, professor i komparativ genomik vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, samt SciLifeLab, kersli@broadinstitute.org, telefon: 070-324 23 36

Jennifer Meadows, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, jennifer.meadows@imbim.uu.se, telefon: 070-388 69 79

Matthew Christmas, forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, matthew.christmas@imbim.uu.se, telefon: +44-73-98594537

Karin Forsberg-Nilsson, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, karin.nilsson@igp.uu.se, telefon: 070-373 45 28

Huvudfinansiärer: National Institutes of Health (USA), Vetenskapsrådet (Sverige), Knut och Alice Wallenbergs stiftelse (Sverige), National Science Foundation (USA).