Forskare utvecklar metod för att använda cellgifter som antibiotika på ett säkert sätt

Antibiotikaresistenta bakterier är ett hot mot människors liv – ändå går utvecklingen av nya läkemedel mot bakterieinfektioner långsamt. Kanske kan en grupp beprövade läkemedel som under årtionden använts mot cancer vara en del av lösningen. Det hoppas forskare vid Linköpings universitet, som utvecklar nu en ny klass antibiotika.

Det finns många läkemedel och läkemedelskandidater som är mycket effektiva när det gäller att döda bakterier eller tumörceller. Problemet är att de även skadar patienten. Därför används de inte alls eller i mycket liten utsträckning. I de fall de används för att behandla sjukdomar som cancer ges läkemedlet oftast direkt i blodet och sprids i hela kroppen. Men forskare vid Linköpings universitet utvecklar en metod för att leverera starka läkemedelssubstanser på ett säkrare sätt, som de hoppas ska öppna upp nya möjligheter att behandla olika sjukdomstillstånd.

– Det finns många läkemedelssubstanser som är mycket effektiva, men ger svåra biverkningar. Jag vill paketera sådana molekyler med vår metod så att de levereras specifikt till den plats i kroppen där bakterierna eller cancercellerna finns. Vi kan sänka dosen och ändå få god effekt just där den behövs, säger Frank Hernandez, universitetslektor vid Institutionen för fysik, kemi och biologi, IFM, vid Linköpings universitet.

Frank Hernandez har särskilt intresserat sig för en grupp läkemedel som har använts sedan 1960-talet och som kallas nukleosidanaloger. De är fortfarande förstahandsalternativet vid behandling av flera typer av cancer och virusinfektioner. Forskning har visat att denna typ av molekyler också är bra på att döda bakterier. Trots det används inte nukleosidanaloger för att behandla bakterieinfektioner i dag – antagligen för att dessa läkemedel är förknippade med svåra biverkningar och det i dagsläget finns annan antibiotika. Samtidigt har uppkomsten och spridningen av livshotande, multiresistenta bakterier skapat ett stort behov av nya alternativ till de antibiotika som används i dag och där skulle nukleosidanaloger kunna spela en roll.

De senaste tio åren har Frank Hernandez och hans kollegor gjort flera upptäckter som banat väg för den metod som de utvecklat för att paketera nukleosidanaloger så att de kan levereras på ett säkrare sätt. I flera studier har de undersökt egenskaper hos en typ av proteiner som kallas nukleaser. Nukleaser finns i såväl djur som bakterier, men under evolutionen har det uppstått skillnader mellan bakteriers nukleaser och mänskliga nukleaser, vilket forskarna utnyttjar. Forskarteamet har visat att nukleasers specifika ”fingeravtryck” kan användas för att känna igen olika bakterier.

– Med vår metod kombinerar vi två saker: förmågan att på ett mycket specifikt sätt hitta en bakterieinfektion, och effektiviteten hos läkemedel som har funnits under mycket lång tid och ofta är väl beprövade, men som hittills levererats på ett sätt som skadar patienten, säger Frank Hernandez.

Alla nukleaser har en sak gemensamt: de fungerar som biologiska saxar, som klipper av dna i cellers arvsmassa. Metoden som forskarna har utvecklat utnyttjar dessa egenskaper hos specifika nukleaser från den bakterie som ska behandlas. Läkemedlet paketeras så att det är inaktivt fram till dess att det kommer i kontakt med rätt nukleas. Bakterienukleaset klipper loss nukleosidanalogen, som då blir aktiv och dödar bakterier på platsen. Forskarna kallar sitt system TOUCAN (Therapeutic OligonUCleotides Activated by Nucleases).

I den aktuella studien, som publicerats i tidskriften Journal of Controlled Release, demonstrerar LiU-forskarna hur principen fungerar. De använder TOUCAN-systemet i möss för att döda Staphylococcus aureus-bakterier med nukleosidanalogen floxuridin, som används i sjukvården för att behandla bland annat tjocktarmscancer. Studiens resultat pekar på att floxuridin som paketerats och levererats med TOUCAN-systemet kunde behandla infektionen på ett effektivt och säkert sätt.

– Jag tror att TOUCAN-teknologin har stor potential att bli ett genombrott i behandlingen av infektionssjukdomar, säger Baris Borsa, förste forskningsingenjör vid Linköpings universitet.

Forskarna räknar med att det kommer ta runt 5–10 år innan metoden är redo att användas mot bakterieinfektioner hos patienter. De ser också möjligheter att använda TOUCAN för att minska biverkningar av nukleosidanaloger vid behandling av exempelvis cancersjukdomar och virusinfektioner.

Forskarna går nu vidare med att ta reda på hur TOUCAN hanteras av kroppen och med att undersöka om det finns några oönskade effekter på kort och lång sikt.

Forskningen har finansierats med stöd av Knut och Alice Wallenbergs stiftelse och Vetenskapsrådet. Några av forskarna bakom studien har patent på metoden och har grundat ett företag för att utveckla TOUCAN för klinisk användning.

Artikeln: Therapeutic-oligonucleotides activated by nucleases (TOUCAN): A

nanocarrier system for the specific delivery of clinical nucleoside analogues, Baris Borsa, Luiza Hernandez, Tania Jiménez, Chaitanya Tellapragada, Christian Giske och Frank Hernandez, (2023), Journal of Controlled Release, publicerad online 8 augusti 2023, doi: https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.07.057

För mer information, kontakta gärna:

Frank Hernandez, universitetslektor, frank.hernandez@liu.se, 013-28 14 17

Högupplösta pressbilder på forskarna kan laddas ner från LiU:s mediabank.