Möjlig förklaring till långtidseffekter hos leukemiöverlevare upptäckt

I motsats till vad man tidigare trott finns stamcellerna, som alla nya blodceller bildas från, kvar i benmärgen vid blodcancerformen akut lymfatisk leukemi. Men sjukdomen gör att stamcellerna har en dold defekt som gör att de över tid tappar sin förmåga att bilda nya blodceller. Fynden, som gjorts av forskare vid Linköpings universitet, kan bidra till att förklara varför de som överlevt leukemi får negativa effekter på blodbildningen årtionden senare.

­­– Man räknar med att en normal människa tillverkar så mycket blodceller under ett liv att dessa skulle fylla ett stort passagerarflygplan. Eftersom flera av blodets celler har en kort livstid i blodomloppet måste nya blodceller ständigt bildas för att vi skall hålla oss friska, säger Mikael Sigvardsson, professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper, BKV, vid Linköpings universitet och professor vid Avdelningen för molekylär hematologi vid Lunds universitet.

Alla typer av blodceller bildas från blodstamceller som finns i benmärgen inuti skelettet. Vid normal blodbildning bildas de nya cellerna i en mognadsprocess som sker i flera steg. Men ibland blir det fel. Mikael Sigvardsson studerar en typ av blodcancer som heter B-cell akut lymfatisk leukemi, B-ALL. Vid B-ALL har en B-cell, som normalt producerar antikroppar, fastnat i ett mellanstadium i sin utveckling där den delar sig ohämmat. Ju fler cancerceller som bildas, desto trängre blir det begränsade utrymmet inne i benmärgen och den normala blodbildningen blir allt sämre. Det leder till brist på de syretransporterande röda blodkropparna, även kallat anemi. Andra symtom är ökad infektionsrisk när immunceller fungerar sämre och blåmärken och blödningar när brist på blodplättar försämrar blodets förmåga att levra sig.

Den rådande uppfattningen är att den försämrade blodbildningen vid leukemi kan bero på att blodstamcellerna trängs ut ur benmärgen av cancercellerna. Men i den aktuella studien, som publiceras i tidskriften Haematologica, visar forskarna vid Linköpings universitet att det inte stämmer.

– Vi såg att blodstamcellerna finns kvar i benmärgen. Detta skulle kunna förklara varför en stor del av B-ALL-patienterna tämligen snabbt får tillbaka en bra blodbildning efter att behandling påbörjats och cancercellernas antal har minskat. Däremot försvann de olika mellanstadierna i blodcellsbildningen, säger Mikael Sigvardsson.

Forskarna undersökte celler från benmärgen i möss, som utvecklar B-ALL till följd av att de har mutationer i två leukemirelaterade gener. Djurmodellen har utvecklats av Mikael Sigvardssons forskargrupp och har stor överensstämmelse med sjukdomen i människa. De olika blodcellerna har olika kombinationer av proteiner på cellytan, vilket forskare kan utnyttja för att sortera och räkna dem. Genom att göra analyserna vid olika tidpunkter i sjukdomsförloppet kunde forskarna ta reda på vilka celltyper som försvann först respektive sist. Forskarna analyserade också celler från benmärgen från 19 patienter med B-ALL och fick överensstämmande resultat. Andelen blodstamceller förblev densamma även i avancerade stadier av sjukdomen.

Många av de som överlever B-ALL får problem med blodcellers funktion längre fram i livet. De får brister i immunförsvaret och har också en ökad risk att få nya cancersjukdomar. Man kan hos vissa leukemiöverlevare se att ett mindre antal blodstamceller ”tar över”, så att alla blodceller i kroppen härstammar från ett fåtal stamceller – i extremfall från en enda cell. Oftast beror det på att dessa blodstamceller fått mutationer i dna som gör att de växer bättre än andra celler. Sådana mutationer kan ha orsakats av cytostatika som använts för att behandla den ursprungliga leukemin och de kan utgöra ett första steg mot utvecklande av en ny cancer.

Men den aktuella studien pekar på att även leukemin i sig självt verkar ge upphov till defekter i blodstamcellerna. Forskarna transplanterade nämligen blodstamceller från mössen med leukemi till friska möss. Det visade sig att till en början fungerade blodstamcellerna bra. Men efter flera månader började de försvinna från benmärgen och klarade inte längre att bilda nytt blod i de friska mössen.

– Det verkar som att de stamceller som finns kvar har en funktionell skada som inte kan ses förrän efter en lång tid. Vi tror detta kan förklara en del av de långtidseffekter man kan se hos vissa vuxna som överlevt cancer som barn, säger Mikael Sigvardsson.

Mikael Sigvardsson menar att sådana effekter av leukemi på blodstamcellerna kan komma att bli mer uppenbara i framtiden om klassiska cytostatika byts mot riktade behandlingar som är mindre toxiska för normala celler.

Forskningen har finansierats med stöd av Barncancerfonden, Cancerfonden och Vetenskapsrådet.

Artikeln: B-lineage acute lymphoblastic leukemia causes cell autonomous defects in long-term hematopoietic stem cell function, (2023), Christina Jensen, Josefine Åhsberg, Johanna Tingvall-Gustafsson, Rajesh Somasundaram, Stefan Lang, Jonas Ungerbäck, Anna Porwit, Shamit Soneji och Mikael Sigvardsson, publicerad i Haematologica som Letter to the Editor den 2 mars 2023, doi: 10.3324/haematol.2022.282430

För mer information, kontakta gärna:

Mikael Sigvardsson, professor, mikael.sigvardsson@liu.se (För telefonnummer till Mikael Sigvardsson, kontakta presskontakt Karin.Söderlund Leifler: karin.soderlund.leifler@liu.se, 013-28 13 95)