Ny metod för att hitta mutationer i hjärntumörer hos barn

Forskare vid Uppsala universitet har tagit fram en ny metod för att hitta mutationer i hjärntumörer hos barn. De kunde också visa att mutationerna som man lyckades sålla fram med hjälp av metoden påverkar hur cancerceller svarar på cancerläkemedel. Fynden öppnar upp för bättre diagnostik och mer individanpassad behandling för barn som drabbats av hjärntumör. Studien publiceras i den vetenskapliga tidskriften PNAS.

Peer review/Experimental study/Human tissue samples

Medulloblastom är den vanligaste formen av elakartad hjärntumör hos barn. Cancern uppstår oftast i lillhjärnan och även om moderna behandlingar förbättrat prognosen så att femårsöverlevnaden är mer än 70 procent kan inte alla patienter botas. Den aggressiva behandlingen orsakar dessutom allvarliga biverkningar som till exempel balansproblem och sämre inlärningsförmåga hos de som överlever cancern.

Många studier har utforskat de knappa två procent av människans dna som ger upphov till proteiner, men betydligt mindre är känt om resten av arvsmassan. I en cancer, som t.ex. medulloblastom uppstår 98 procent av cancermutationerna i de delar av arvsmassan som är minst studerade. Det kan handla om tusentals mutationer och att skilja de mutationer som driver cancern från de som saknar betydelse är därför svårt.

För att få en heltäckande bild av vilka mutationer som är viktiga i medulloblastom har forskarna använt en metod som de nyligen utvecklat tillsammans med ett internationellt konsortium. Metoden går ut på att specifikt titta på konserverade positioner i arvsmassan och bygger på antagandet att dna-sekvenser som i däggdjur förblivit oförändrade genom miljontals år av evolution sannolikt har viktiga funktioner.

– I den nya studien har alla mutationer i tumörer från patienter med medulloblastom samkörts med informationen om hur väl varje enskild position i arvsmassan bevarats genom evolutionen. De mutationer som återfinns i områden som knappt förändrats kan antas ha störst betydelse, säger Ananya Roy, forskare och delad förstaförfattare till den nya studien.

Av totalt 200 000 mutationer hos de 145 patienterna i studien hittades sammanlagt 114 mutationer i konserverade positioner i arvsmassan. Många mutationer fanns i gener som inte förut visats vara muterade i cancern, även om tidigare studier hittat olika proteinnivåer hos en del av generna i medulloblastom. De nyidentifierade mutationerna fanns i dna som innehåller instruktioner som talar om var, när och hur mycket av proteinerna som skall tillverkas. Resultaten kan därför förklara tidigare observationer av förändrade proteinmängder i medulloblastom.

– Vi fokuserade på mutationer i de bäst bevarade positionerna som sannolikt har störst betydelse för reglering av gener. Därmed kunde vi sortera fram de viktigaste mutationerna på ett sätt som annars inte vore möjligt och sedan testa deras funktion, säger Karin Forsberg-Nilsson, en av forskarna som lett studien.

Forskarna fann olika mutationer mellan patienter i skilda åldersgrupper och olika undergrupper av medulloblastom, samt att mutationerna påverkade genuttrycket i odlade medulloblastomceller.

– Det visar att vår metod fungerar och kan ge en bättre bild av hur dessa mutationer reglerar proteinnivåerna i cancerceller” säger Kerstin-Lindblad-Toh, även hon ansvarig forskare bakom studien.

I studien kunde forskarna visa att mutationer som sållats fram med den nya metoden påverkade odlade cancercellers motståndskraft mot läkemedel. Det nya sättet att analysera mutationer skulle därmed kunna ge indikationer på individanpassade läkemedel, så kallad precisionsmedicin.

Det innebär att en patients specifika mutationsmönster används för att välja ut ett läkemedel som påverkar gener som muterats hos just den patienten, något som används i ökande omfattning inom cancervården.

Det bygger dock på att det redan finns ett läkemedel, en behandling som idag kanske används för en annan sjukdom och som nu kan nyttjas för enstaka individer med cancer som har ”rätt mutation”. De nya fynden kan utöka antalet behandlingsbara mutationer vilket i förlängningen kan leda till fler individanpassade behandlingar som patienter kan erbjudas.

– För att cancermutationsanalyser ska kunna användas för så kallad precisionsmedicinsk behandling behövs mycket genetisk information om varje patient. Eftersom alla barn med hjärntumörer i Sverige numera erbjuds analys med helgenomsekvensering som innebär att tumörens hela arvsmassan kartläggs, finns goda möjligheter framöver att utveckla analyserna så att de kan komma patienterna till godo, säger Karin Forsberg-Nilsson.

Roy et al. (2023) Using evolutionary constraint to define novel candidate driver genes in medulloblastoma, PNAS, DOI: 10.1073/pnas.2300984120

För mer information:

Karin Forsberg Nilsson, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, Uppsala universitet, e-post: karin.nilsson@igp.uu.se tel: 070 167 95 79

Kerstin Lindblad Toh, professor vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala universitet, e-post: kerstin.lindblad-toh@imbim.uu.se tel: 070 324 23 36