Nytt bioinformatik-verktyg löser 50-årigt blodgruppsmysterium

Idag vet forskarna det mesta om vilka gener som gör att vi föds med just vår blodgrupp. Däremot är inte mycket känt om vad som styr mängden blodgruppsmolekyler hos personer med samma eller liknande blodgrupp. Och det kan spela roll för transfusionssäkerheten. Nu har en forskargrupp i Lund utvecklat ett verktyg som ger svar – och på kuppen löst en 50-årig blodgåta.

Studien där det bioinformatiska verktyget beskrivs publicerades nyligen i Nature Communications.

Forskargruppen i Lund har under 30 år studerat vad i våra gener som avgör vår blodgrupp, och hittills har deras forskning lett fram till sex nya blodgruppssystem. På de röda blodkropparnas yta finns proteiner och kolhydrater, så kallade blodgruppsantigen, som är i stort sett likadana hos alla människor. Små skillnader i dessa molekyler har visat sig bero på genetiska varianter som ger upphov till det vi kallar blodgrupper. Det man inom forskningen inte kunnat få svar på hittills är varför personer med samma blodgrupp kan ha olika många blodgruppsantigen på sina celler.

– Och det spelar roll, för om man till exempel bara har något hundratal blodgruppsmolekyler per cell i stället för tusen- eller miljontals, finns risk att detta missas i blodtester – vilket kan påverka säkerheten vid en blodtransfusion, förklarar Martin L Olsson, professor i transfusionsmedicin vid Lunds universitet och överläkare inom Laboratoriemedicin vid Region Skåne, som lett studien.

Eftersom vanliga genanalyser inte gett tillräckliga svar, riktade forskargruppen blickarna mot en viss typ av proteiner som kallas transkriptionsfaktorer. Transkriptionsfaktorer är molekyler som kan landa på olika ställen i dna:t och fungerar där ungefär som strömbrytare som ”tystar ned” gener eller får dem att uttryckas ännu starkare. De har alltså stor betydelse för produktionen av olika proteiner i cellerna.

Med hjälp av ett bioinformatiskt verktyg utvecklat av Gloria Wu, doktorand vid Lunds universitet, kunde forskarna lokalisera närmare 200 sådana landningsplatser för transkriptionsfaktorer, och som ligger i anslutning till 33 blodgruppsgener i vårt dna. Sedan har de undersökt en av de viktigaste transkriptionsfaktorerna för utveckling av röda blodkroppar för att se om det finns en genetisk ändring i någon av dessa landningsplatser. Det kan nämligen ge ledtrådar till varför en viss blodgrupp regleras ned till låga nivåer.

Testade på olöst blodgruppsgåta

För att visa hur resultaten kan användas fokuserade forskarna på en blodgruppsvariant som kallas Helgeson, där de röda blodkropparnas yta har ovanligt lite av molekylen Complement Receptor 1 (CR1) – som har viktiga funktioner i vårt immunförsvar – på de röda blodkropparnas yta.

Den svårupptäckta Helgeson-blodgruppen är en gåta som gäckat forskarvärlden under lång tid.  Ungefär en procent av befolkningen har blodgruppen men det har inte ens gått att detektera den med hjälp av dna-teknik och man har heller inte förstått mekanismen bakom det låga CR1-uttrycket.

– Margret Helgeson var en laboratorieassistent i Minneapolis som på 1970-talet försökte hjälpa en patient i behov av blodtransfusion. Hur mycket blod hon än testade lyckades hon inte hitta något som passade just denna patient. Av ren desperation testade hon sitt egna blod och det visade sig vara en lyckoträff för det passade, berättar Jill Storry, adjungerad professor i experimentell transfusionsmedicin vid Lunds universitet och en av blodforskarna bakom studien.

Därav fick blodgruppen namnet Helgeson. Så vad är det som gör att en del får denna svårupptäckta blodgrupp? Blodgivare och patienter som har Helgeson-blodgrupp har ett lägre uttryck av CR1 på grund av en genetisk förändring där en viktig transkriptionsfaktor skulle ha bundit in för att driva på produktionen av CR1.

– Nu går genen i stället på tomgång. I studien såg vi också att detta var vanligare bland thailändska än svenska blodgivare, något som stämmer med att vi sedan tidigare vet att lågt CR1 bidrar till skydd mot malaria, förklarar Martin L Olsson.

Ett lägre uttryck ger alltså skydd mot malaria, särskilt i områden som Sydostasien där sjukdomen är vanlig, men ger samtidigt en svårtolkad blodgrupp. Tack vare studien har man nu svar på vilka mekanismer som ligger bakom Helgeson-blodgruppen och också varför den är extra svårupptäckt hos vissa befolkningsgrupper.

– Kunskapen gör att vi nu kan förbättra tester i labbet. Målet är att de chip som används för blodgruppstester idag kan uppdateras med denna variant, vilket leder till säkrare diagnostik, säger Gloria Wu.

Blodgruppers inverkan på sjukdom nästa steg

Med hjälp av det datadrivna, bioinformatiska tillvägagångssättet som gör det möjligt att ta ett helhetsgrepp över hur våra blodgruppsgener regleras går forskargruppen nu vidare för att undersöka fler av sina fynd för övriga blodgrupper. Men verktyget kan användas bredare än så.

– Merparten av vår forskning om blodgrupper kombinerar på detta sätt datorbaserade prediktioner som leder oss till rätt experiment att utföra i labbet. Nästa steg blir att bättre förstå blodgruppernas funktion genom att även koppla in information från stora databaser om hur sjukdomar drabbar folk olika beroende på deras blodgrupp, avslutar Martin L Olsson.

Publikation
”Elucidation of the low-expressing erythroid CR1 phenotype by bioinformatic mining of the GATA1-driven blood-group regulome”
Nature Communication, aug 2023, DOI: 10.1038/s41467-023-40708-w

För mer information om studien:
Martin L. Olsson, professor i transfusionsmedicin vid Lunds universitet och överläkare vid Region Skåne, Martin_L.Olsson@med.lu.se , 0705-773207
Gloria Wu, doktorand vid institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet, gloria.wu@med.lu.se , 0739-921301