Nya terapier möjliga vid porfyri – idag en sjukdom som bara kan symtombehandlas
Enzym- och genterapi kan utvecklas som nya behandlingsmöjligheter för patienter med akut intermittent porfyri (AIP), en sjukdom som ger svåra och skiftande symtom. Det visar resultaten i en aktuell avhandling från Karolinska Institutet.
Akut intermittent porfyri (AIP) kallas ibland kameleontsjukan på grund av att patienterna kan ha skiftande symtom, alltifrån förstoppning och hjärtklappning till svåra smärttillstånd, förlamning och psykos. Sjukdomen kan vara dödlig och den behandling som finns idag består i huvudsak av lindring av de symtom som rubbningen orsakar.
Vid AIP är en gen skadad så att enzymet porfobilinogendeaminas (PBGD) produceras till halva mängden av det normala. Enzymets uppgift är att delta i uppbyggnaden av hem, ett ämne som bland annat har betydelse för blodets syretransport och för nedbrytningen av läkemedel och hormoner i levern. Minskad PBGD-aktivitet leder till hembrist samt till att två förstadier av hem, ALA och PBG, läcker ut från levern. Påverkan på nervsystemet kan bero på hembrist och/eller toxisk effekt av ALA och PBG.
Två behandlingsmetoder skulle kunna vara enzym- och genterapi. Annika Johansson har i sitt avhandlingsarbete vid Karolinska Institutet utvecklat dessa tekniker och undersökt dess kurativa potential. Enzymterapi innebär att man ersätter ett defekt enzym med en korrekt kopia. Genterapi innebär att en extra genkopia tillförs istället för en skadad gen.
Studierna av enzymterapi visade att en injektion av rekombinant PBGD-enzym minskade mängden av PBG i plasma och urin i en transgen AIP-musmodell. Däremot hade enzymbehandlingen ingen effekt på ALA.
När PBGD-genen tillförts med icke-virala vektorer kunde enzymet uttryckas i cellodlingar från en AIP-patient och en AIP-mus, vilket resulterade att PBGD-bristen och den följande biokemiska defekten korrigerades.
Som nästa steg i genterapiutvecklingen testades om den friska PBGD-genen kunde transporteras till levern på en transgen AIP-musmodell med hjälp av icke-virala vektorer. Detta genterapisystem visade sig dock vara otillräckligt. Därför utvecklades ett annat genterapisystem med rekombinanta adenovirala vektorer. Med detta system kunde PBGD-genen nå levern och korrigera PBGD-bristen. Detta förhindrade en ackumulering av både ALA och PBG, vilka istället metaboliserades vidare till hem på normalt sätt.
Sammanfattningsvis visar studierna att enzym- och genterapi har effekt på ALA och PBG, de toxiska metaboliter som ansamlas vid en akut porfyriattack. Nästa steg för enzymterapi är att testa den kliniskt på AIP-patienter, och för genterapi att utveckla vektorer som är mer applicerbara på människor, liksom att verifiera att levern är det enda målorganet. Förhoppningen är att dessa två behandlingsmöjligheter skall kunna förbättra livsvillkoren för patienter med AIP.
Avhandling:
New approaches for treatment of acute intermittent porphyria by enzyme substitution and gene therapy: Evaluation in vitro and in vivo
Författare:
Annika Johansson, Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, tel 08-5858 2761 eller mail annika.johansson@labmed.ki.se
