Ny artikel i Science: Forskarlag kartlägger 3-D-strukturen i livsviktig jonkanal
Forskare vid Karolinska Institutet och Stockholms universitet har för första gången i detalj lyckats kartlägga 3D-strukturen av en jonkanal. De nya forskningsrönen kan ge ökad förståelse för uppkomsten av flera sjukdomar, till exempel den dödliga sjukdomen Leighs syndrom, och på sikt leda till nya läkemedel.
Resultaten presenteras i den ansedda vetenskapliga tidskriften Science.
– Vi har kartlagt 3-D-strukturen på den första jonkanalen som transporterar metalljoner som magnesium, zink och kobolt (så kallade divalenta joner), även kallad CorA. Kanalen finns framförallt hos bakterier, men liknande proteiner, som kontrollerar magnesiumhalten i cellen, har konstaterats hos människan. Rapporten är första steget mot att förstå mekanismen med vilken dessa kanaler kontrollerar transporten av divalenta metalljoner och därmed jonhalten i en cell, säger Said Eshaghi, PhD vid Karolinska Institutet och en av medhuvudförfattarna till artikeln.
Det finns dussintals sådana jonkanaler hos alla sorts organismer, men hittills har det inte fastställts hur någon av dem ser ut och därför har det också varit okänt hur de fungerade. De svenska forskarna kan nu, samtidigt som en kanadensisk grupp, beskriva 3-D-strukturen av en sådan
jonkanal i detalj genom så kallad röntgenkristallografi. Den mänskliga varianten av CorA kan förknippas med Leighs syndrom, som är ett allvarligt tillstånd hos små barn med karakteristiska förändringar i hjärnan. Strukturella studier av medicinskt relevanta proteiner i kombination med biokemisk karakterisering är en viktig del av grundforskningen mot sjukdomsbehandling och, i ett senare skede, medicin-tillverkning.
– Svårigheten är att jonkanaler är membranproteiner som sitter i cellens eller cellorganellers membran, som i sin tur består av fett. Att isolera och kristallisera membranproteiner är ytterst komplicerat. Vår rapport förklarar hur detta protein ser ut och vilka delar av proteinet som kan styra reglerings- och transportmekanismer. Men det krävs fortsatta studier för att få en djupare förståelse för hur proteinet egentligen
fungerar, säger Damian Niegowski, doktorand, Institutionen för biokemi, Stockholms universitet, medhuvudförfattare till artikeln.
Said Eshaghi och Damian Niegowski tillhör en forskargrupp som leds av professor Pär Nordlund vid Karolinska Institutet.
Sedan tidigare har några få monovalenta metalljonkanaler varit kända – däribland kaliumkanalen vars struktur löstes av den amerikanske forskaren Roderick MacKinnon. År 2003 fick han nobelpris i kemi för sitt arbete. Upptäckten har gett upphov till ett antal mediciner.
Artikel: Crystal Structure of a Divalent Metal Ion Transporter CorA at 2.9 Angstrom Resolution , /Science, nr 18.
Författare: S. Eshaghi, D. Niegowski, A. Kohl, D.M. Molina, S.A. Lesley, P. Nordlund
Fakta om jonkanaler och divalenta metaller:
Divalenta metaller som magnesium, zink och kobolt har stor betydelse för alla levande organismer. Metallerna förekommer som joner i lösning och tas i denna form upp av cellen som är direkt beroende av dessa joner för sin överlevnad. Metaboliska reaktioner, energiproduktion, bildning och stabiliteten av DNA och cellmembranets stabilitet är några viktiga områden där det krävs magnesium och zink. Underskott av magnesium i mitokondrien, cellens energi-producerande organeller, kan orsaka yttre skador på ett eller flera områden i centrala nervsystemet, så kallat Leighs syndrom. Zinkunderskott orsakar sämre immunförsvar, störning i hjärnas utveckling, försämrad skelettbildning och DNA skador som kan resultera i prostata- och bröstcancer. Kobolt är en viktig komponent hos vitamin B-12, och är därför livsnödvändig för människan. Höga halter av kobolt kan dock ha negativ påverkan på lungor och hjärta. Cellerna har därför utvecklat transportsystem, så kallade jonkanaler, för att kontrollera import och export av sådana joner. Idag har man kunnat identifiera över 400 jonkanaler hos människa, men bara en handfull av dessas bakteriella varianter har studerats i detalj.
Fakta om röntgenkristallografi:
Röntgenkristallografi är en fysikalisk metod som används för att bestämma den tredimensionella strukturen för ett visst protein. Metoden kan användas för att hitta 3d-strukturen för proteinet. Först produceras stora mängder av det
protein som ska bestämmas. Om proteinkristaller uppstår är nästa steg att ta fram ett diffraktionsmönster för kristallen genom att belysa kristallen med röntgenstrålning och fånga upp diffraktionspunkterna på en skärm. Diffraktions-punkterna anger atomernas relativa positioner. Information om punkternas intensitet används för att konstruera en elektrondensitetskarta. När elektron-densitetskartan finns tillgänglig används ett datorprogram för att bygga upp 3D-modellen av proteinet.
Kontaktinformation
Said Eshaghi, PhD, Institutionen för Medicinsk Biokemi och Biofysik (MBB), Karolinska Institutet, tfn 08-524 868 63, mobil 0709-282861 e-post: Said.Eshaghi@ki.se
Damian Niegowski, doktorand, Institutionen för biokemi, Stockholms universitet, tfn 08-524 86895, mobil 073-617 28 64, e-post Damian.Niegowski@ki.se / damian@dbb.su.se
