Mekanism bakom flera folksjukdomar under luppen

Ett antal sjukdomar är kopplade till problem med veckningen av kroppens proteiner, vilket leder till utfällning av olösligt protein i hjärnan eller andra organ. Bland dessa sjukdomar återfinns prionsjukdomar som Creutzfeld-Jakob sjukdom (CJD), Alzheimer’s demens, Parkinson och typ II-diabetes (ej insulinberoende).

Målen med avhandlingen är att undersöka de strukturella egenskaperna hos amyloid som är giftig för celler och undersöka vilka mekanismer som är inblandade i giftigheten. Modellproteinerna som används i studierna är matsmältningsenzymet lysozym från häst och höna och egenhändigt syntetiserat albebetin, ett transportprotein som återfinns i blodomloppet.

Lysozymer är proteiner av typen nedbrytande enzymer som förekommer överallt i naturen. Hästars lysozym, som är en viktig del av dess matsmältning, tillhör en utökad familj av strukturellt besläktade lysozymer och laktalbuminer (tranpsortprotein i blodet), och kan ses som en evolutionär brygga dem emellan. Lysozym från höna är ett av de mest undersökta proteiner som finns och dess amyloidbildande egenskaper har beskrivits tidigare.

Fibriller av lysozym från hästar bildas vid surt pH och förhöjda temperaturer, där ett delvis veckat flytande sfäriskt tillstånd uppkommer. Forskargruppen har visat att lysozym formerar sig i runda och linjära protofilament. Formeringen kräver närvaro av kalcium.

Vladimir Zamotin visar att albebetin och dess närbesläktade molekyler har inbyggda amyloidbildande egenskaper under fysiologiska förhållanden. Fibrillbildning sker via flera signaleringsvägar, och omfattar en hierarki av amyloidstrukturer, från oligomerer till protofilament och fibriller. Oligomerer är strukturer som bildas som ett komplex av ett begränsat antal fria proteiner, monomerer. Bland dessa har Zamotin beskrivit två olika typer av mellanformer av oligomerer. Nybildade oligomerer är uppbyggda av 10-12 monomerer och oligomerer som är på väg att bilda amyloid består av 26-30 monomerer. Forskargruppen hypotes är att omvandling av nybildade oligomerer till amyloidbildande dito är ett begränsande steg vid bildande av albebetin-fibriller. Toxicitetsstudier av albebetin-sorter på celler visar att nybildade oligomerer och dess närbesläktade molekyler inte påverkar cellernas vitalitet, medan amyloidbildande oligomerer orsakar celldöd.

Studierna ger insikt i struktur-funktionsrelation av olika former av amyloid och allmänna signaleringsvägar som ger celldöd. Detta är ett viktigt steg för att förstå mekanismerna bakom amyloid-associerad celldegenerering och för att finna specifika målmolekyler för behandling av sjukdom.

Tisdagen 8 maj försvarar Vladimir Zamotin, Inst. för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet, sin avhandling med titeln Structural studies of heterogeneous amyloid species of lysozymes and de novo protein albebetin and their cytotoxicity.
Disputationen äger rum klockan 9.00 i sal KB3A9, KBC-huset, Umeå universitet. Fakultetsopponent är professor Daniel E. Otzen, Aalborgs universitet, Danmark.

Kontaktinformation
För mer information, kontakta Vladimir Zamotin på e-post Vladimir.Zamotin@medchem.umu.se, mobiltelefon 073-556 51 91 eller på telefon 090-786 52 83.