Nya virusmedel måste skjuta på rörligt mål
Förökningen av det dödliga hepatit B-viruset är beroende av rörligheten hos ett av virusets RNA. Det visar Katja Petzold och Jürgen Schleucher, Umeå universitet i en artikel i det senaste numret av tidskriften Nucleic Acids Research.
Över 300 miljoner människor världen över är infekterade av hepatit B-viruset (HBV), vilket orsakar 2 miljoner dödsfall per år. Umeåforskarna har studerat virus-RNA:s rörlighet, en egenskap som är nödvändig för HBV:s fortplantning. Förutom Jürgen Schleucher och Katja Petzold är även Karin Kidd-Ljunggren från Lund och Sybren Wijmenga från Nijmegen, Nederländerna medförfattare till artikeln.
Proteiners och nukleinsyrors strukturer visas vanligtvis som stillbilder. Molekylers funktion eller interaktion med läkemedel beror dock på strukturella förändringar, om vilka man endast kan dra indirekta slutsatser av stillbilder. Kärnresonans (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) är den enda teknik som möjliggör studier av rörelser hos specifika delar av molekyler. Med hjälp av NMR har relationen mellan molekylers rörelse och funktion kartlagts för många proteiner, men endast för ett litet fåtal nukleinsyror. Detta är olyckligt, särskilt eftersom flera nya klasser av RNA med regulatorisk funktion nyligen har upptäckts. Därmed ses RNA i ännu högre grad som en aktiv regulator av cellulära händelser, inte bara som en passiv bärare av information.
När nya HBV-partiklar bildas i infekterade celler måste viruset översätta RNA till DNA, en process som kallas omvänd transkription. Den startar genom att virusenzymet omvänt transkriptas binder till en starkt konserverad RNA-struktur hos viruset. Författarna fann att flera helt konserverade nukleotider (RNA:s byggstenar) i detta RNA uppvisar slående mönster av rörlighet. Detta tyder på att dessa nukleotider i det fria RNA:t tillfälligt besöker de strukturer som de använder i komplex med omvänt transkriptas, och att deras rörlighet förenklar bindande. Därmed måste läkemedel riktade mot hepatitvirusets RNA binda till ett rörligt mål.
Dessa detaljerade resultat är baserade på den första tillämpningen av en ny NMR-metod som utvecklats i Umeå. Den nya metoden möjliggör studier av rörelser i bindningar i RNA-molekylen som ger den dess form. Metoden kan också användas på komplexbildningar mellan läkemedelskandidater och proteiner eller nukleinsyror, för att belysa de stabiliserande krafterna på atomnivå. Den kan därför bli ett viktigt verktyg i bioteknik och för att upptäcka nya läkemedel. Nu arbetar forskargruppen vidare med datorsimuleringar för att åstadkomma bilder av rörelserna hos en RNA:t.
Referens: Petzold et al., Conserved nucleotides in an RNA essential for hepatitis B virus replication show distinct mobility patterns. Nucleic Acids Research, doi:10.1093/nar/gkm774
Kontaktinformation
För mer information, kontakta Katja Petzold, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik på e-post katja.petzold@medchem.umu.se eller telefon 090-786 97 19.
