Ny princip för antibiotika kan knäcka MRSA
Forskare vid Karolinska Institutet presenterar i en studie i FASEB journal en ny princip för att bekämpa bakterieinfektioner i kroppen – alltså ett nytt slags antibiotika. Den nya antibiotikamekanismen bygger på att man selektivt blockerar cellernas så kallade thioredoxinsystem, som för vissa bakterier är helt avgörande för tillväxt. Sjukdomar som forskarna hoppas kunna behandla i framtiden är till exempel magsår, TBC och MRSA.
– Det återstår mycket forskning, men vi tror att det här skulle kunna användas när exempelvis bredspektrumantibiotika visat sig otillräckligt, säger professor Arne Holmgren, världsledande expert på just thioredoxinsystemet, som lett arbetet med studien
Thioredoxinsystemet finns i alla levande celler och har stor betydelse för förmågan att göra nytt DNA (arvsmassa). Det är också viktigt för skydd mot så kallad oxidativ stress, som är överskott av syreradikaler och andra oxiderande ämnen som uppstår vid exempelvis vita blodkroppars attack på bakterier och som kan skada eller döda cellen. De viktigaste beståndsdelarna i thioredoxinsystemet är enzymerna thioredoxin och thioredoxin reduktas, där det första mycket förenklat behövs i processen att skapa byggstenarna till det som ska bli nytt DNA och det andra ser till så att thioredoxin hålls aktivt.
Utöver thioredoxinsystemet har människor och andra däggdjur, och även vissa bakterier, en annan liknande biokemisk process i cellen som bygger på enzymet glutaredoxin. Thioredoxinsystemet och glutaredoxinsystemet fungerar som ett slags backup för varandra. Många sjukdomsframkallande bakterier, så som Helicobacter pylori som orsakar magsår, TBC-bakterien Mycobacterium tuberculosis och den multiresistenta stafylokockbakterien MRSA, har dock bara thioredoxinsystemet och saknar glutaredoxin. Dessa bakterier är därför mycket sårbara för ämnen som hämmar thioredoxin och thioredoxin reduktas.
– Thioredoxinreduktas har dessutom väldigt olika kemisk sammansättning och struktur i bakterier och människa. Och just den här olikheten och att vissa bakterier saknar glutaredoxinsystem gör att potentiella läkemedel som slår mot thioredoxin reduktas kan användas som antibiotika, vilket vi upptäckt, säger Arne Holmgren.
I den nu publicerade studien har forskarna använt läkemedelskandidaten ebselen, som tidigare testats för behandling av stroke och inflammation. Forskarna upptäckte att ebselen och nya liknande syntetiska ämnen bland annat hämmar bakteriers thioredoxin reduktas. I sina laboratorieexperiment kunde forskarna se att ebselen dödade vissa typer av bakterier men inte andra. Genom att genetiskt förändra bakterien Escherichia coli (E. coli), som normalt inte är känslig för ebselen, kunde de undersöka mekanismerna bakom den antibiotiska effekten. De såg då att bakterier där de gener i DNA-molekylen som kodar för enzymet glutaredoxin eller bildning av tripeptiden glutation, en annan viktig beståndsdel i glutaredoxinsystemet, hade slagits ut var mycket känsligare för ebselen än normalt.
Bakterier som är resistenta mot flera olika sorters antibiotika är i dag ett allvarligt och omfattande problem i hela världen. Det sätt att angripa bakterier genom att förhindra uppbyggnad av cellväggen som upptäcktes med penicillinet i början av förra seklet används fortfarande i olika variationer. Det har därför sedan en längre tid tillbaka stått klart att vetenskapen måste hitta nya sätt att bekämpa sjukdomar som orsakas av bakterieinfektioner. Forskarna bakom den nu publicerade artikeln konstaterar att den nya antibiotiska princip som de presenterar skulle kunna vara en del av lösningen
– Särskilt intressant är det att även MRSA och antibiotikaresistent TBC visade sig känsliga för ebselen och nya liknande syntetiska substanser. Men det är också värt att notera att ebselen är en antioxidant precis som C-vitamin, det vill säga skyddar värden mot oxidativ stress och att man därför slår två flugor i en smäll, säger Arne Holmgren.
Utöver Arne Holmgrens forskargrupp vid Karolinska Institutet har även forskare vid Uppsala universitet, Smittskyddsinstitutet och Världshälsoorganisationen WHO deltagit i studien. Arbetet har finansierats med anslag från Cancerfonden, Vetenskapsrådet, Vinnova, Knut och Alice Wallenbergs stiftelse och Karolinska Institutet.
Publikation: ”Inhibition of bacterial thioredoxin reductase: an antibiotic mechanism targeting bacteria lacking glutathione”, Jun Lu, Alexios Vlamis-Gardikas, Karuppasamy Kandasamy, Rong Zhao, Tomas N Gustafsson, Lars Engstrand, Sven Hoffner, Lars Engman, Arne Holmgren, FASEB Journal, online 17 December 2012, doi:10.1096/fj.12-223305 , Vol. 27 April 2013.
