Mysterium med promiskuöst enzym löst
De flesta enzymer verkar mycket specifikt, men det finns undantag. Så kallade avgiftningsenzymer har märkligt nog en förmåga att inaktivera ett tjogtal läkemedel samtidigt. Nu kan ett svensk-amerikanskt forskarteam visa mekanismen bakom detta mysterium. Studien publiceras i den ansedda biokemiska tidskriften Journal of Biological Chemistry.
Varje kemisk reaktion i kroppen katalyseras av ett enzym. En traditionell uppfattning är att enzymer är ytterst specifika för att undvika sidoreaktioner som äventyrar cellernas funktion. Men hur fungerar då så kallade avgiftningsenzymer? Som kan katalysera avgiftningen av många kemiska ämnen med olika molekylstruktur och därmed osakliggöra tusentals farliga ämnen.
– Eftersom enzymers verkan baseras på en mycket exakt passning mellan det aktiva sätet och den molekyl de verkar på uppkommer frågan hur ett enzym kan vara så ”promiskuöst”, säger Bengt Mannervik, seniorprofessor vid Uppsala universitet, som lett forskningsprojektet tillsammans med William Atkins vid University of Washington, Seattle, USA.
Forskarna visar i den aktuella studien att det viktiga avgiftningsenzymet glutationtransferas har ett aktivt säte som förekommer i olika utseenden så att molekyler med olika form kan passa in. De kunde dessutom visa att ökad strukturell flexibilitet ökade förmågan att avgifta kemiska ämnen.
Uppsalagruppen, som ursprungligen isolerat glutationtransferas i human lever, framställde de olika enzymvarianterna med genteknik och karakteriserade deras funktionella egenskaper. Gruppen i Seattle visade med fysikalisk-kemiska mätningar sambandet mellan enzymets flexibilitet och dess promiskuösa funktion.
– Våra fynd ger en helt ny förståelse av ett enzyms paradoxala verkan på substanser med olika struktur. Sannolikt fungerar många avgiftningsenzymer på liknande sätt vilket förklarar hur ett och samma enzym kan inaktivera tjogtals olika läkemedel, säger Bengt Mannervik.
Forskningen har utförts med finansiellt stöd från Vetenskaprådet, Cancerfonden och National Institutes of Health.
Länk till studien: Enzymatic Detoxification, Conformational Selection, and the Role of Molten Globule Active Sites.
