Upptäckt rundar problem med anti-inflammatorisk substans
Det har funnits stora förhoppningar att få fram läkemedel som blockerar enzymet LTA4 hydrolas, som har en central roll vid inflammatoriska processer i kroppen. I kliniska försök har dock effekterna av sådana molekyler varit måttliga. Nu har forskare vid Karolinska Institutet lyckats förfina förståelsen kring varför tidigare substanser varit mindre effektiva – och dessutom tagit fram en molekyl som rundar problemet. Därmed finns åter hopp om ett nytt antiinflammatoriskt läkemedel som bygger på principen att blockera LTA4 hydrolas, något som skulle kunna ge lindring vid till exempel KOL, kärlsjukdomen arterioskleros och kroniskt eksem.
Enzymet LTA4 hydrolas har två funktioner. Å ena sidan påverkar enzymet bildandet av LTB4, som bidrar till en inflammatorisk reaktion. Å andra sidan inaktiverar det tripeptiden Pro-Gly-Pro, som bildas av bindväv och som också bidrar till inflammation. I det första ledet framkallar alltså enzymet LTA4 hydrolas en inflammatorisk process, i det andra ledet bidrar enzymet till läkningen.
– Det kan tyckas märkligt att ett och samma enzym har två aktiviteter som är rakt motstridiga. Men det går att förstå om man ser det över tid: i det första skedet ska enzymet skapa inflammation på platsen för en skada och locka dit vita blodkroppar, i det andra skedet ska det bidra till läkningen genom att hämma inflammationen, säger Jesper Z. Haeggström, professor i molekylär eikosanoidforskning vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik (MBB) på Karolinska Institutet.
I tidigare försök att ta fram ett antiinflammatoriskt läkemedel genom att blockera LTA4 hydrolas har båda dessa funktioner slagits ut. Det är troligen förklaringen till varför tidigare substanser har haft så måttliga effekter. Jesper Haeggström och hans kollegor har genom att studera LTA4 hydrolas med röntgenkristallografi kunnat visa att bildandet av LTB4 – som bidrar till den inflammatoriska reaktionen – samt inaktiveringen av Pro-Gly-Pro sker på åtskilda delar av enzymets aktiva säte, alltså den del av enzymet som används för att kommunicera biokemiskt.
Denna kunskap har de använt för att få fram en molekyl som hindrar LTA4 hydrolas från att producera av LTB4, samtidigt som bildandet av Pro-Gly-Pro behålls. Det innebär att LTA4 hydrolas agerar antiinflammatoriskt i båda leden, vilket väcker nytt hopp om att få fram ett läkemedel med detta enzym som verkningsområde.
På sikt skulle ett läkemedel som baseras på molekylen kunna användas för att lindra KOL, kronisk obstruktiv lungsjukdom, arterioskleros eller olika typer av inflammatoriska hudsjukdomar, som till exempel kroniskt eksem, enligt forskarna. Studien har finansierats av Vetenskapsrådet, EU, Vinnova, Stockholms läns landsting samt Dr. Hans Kröner Graduiertenkolleg.
Publikation: ”Binding of Pro-Gly-Pro at the active site of leukotriene A4 hydrolase and development of an epoxide hydrolase selective inhibitor”, Alena Stsiapanava, Ulrika Olsson, Min Wan, Thea Kleinschmidt, Dorothea Rutishauser, Roman Zubarev, Bengt Samuelsson, Agnes Rinaldo-Matthis och Jesper Z. Haeggström, PNAS, online early edition 3-7 March 2014.
