Alternativa DNA-strukturer orsakar skador i arvsmassan
Arvsmassan behöver skyddas för att bevara det genetiska materialet intakt och minska uppkomsten av cancerceller. I en studie som publiceras i tidskriften BMC Biology, visar forskare från Umeå universitet att icke upptvinnade alternativa DNA-strukturer i arvsmassan leder till DNA-skador.
Människans arvsmassa, DNA, bildar inte enbart två-strängade så kallad helixstrukturer, utan kan även bilda alternativa strukturer. Genom bioinformatiska analyser har forskarna sökt efter DNA-sekvenser i arvsmassan som kan bilda fyrsträngade alternativa strukturer, så kallade G-quadruplex-strukturer.<br />I den aktuella studien som nu publiceras i tidskriften BMC Biology visar de att DNA-sekvenser som kan bilda dessa strukturer finns anrikade i exempelvis ribosomal-DNA, i telomerer, som är ändarna av kromosomerna och så kallade promotorregioner, som är regioner för transkriptionsstart. Enligt forskarna visar detta att G-quadruplex-strukturer har en regulatorisk funktion i cellen.
Forskarna fann också att celler som saknade ett så kallat upptvinningsenzym, Pfh1-helikaset, hade problem att kopiera regioner med G-quadruplex-sekvenser. I avsaknad av Pfh1 stannade kopieringsmaskineriet vid dessa sekvenser och för långa pauser under kopieringsprocessen av DNA ledde dessutom till DNA-skador vid dessa DNA-sekvenser.
– I en tidigare studie har vi visat att Pfh1-helikaset är viktigt för kopieringsprocessen av telomererna, det vill säga ändarna på kromosomerna. I vår nya studie fann vi att telomererna var ett av de områdena i arvsmassan som var anrikade med G-quadruplex-sekvenser, vilket tillsammans pekar på att telomererna kan vara svåra regioner för kopieringsmaskineriet att hantera, just på grund av G-quadruplex-strukturerna, säger Nasim Sabouri, forskarassistent vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, som är en av de forskare bakom studien.
Båda studierna var inriktade på jästcellen Schizosaccharomyces pombe. Den helikasfamilj där Pfh1 ingår finns dock hos människan och tidigare forskning har visat att vissa familjer med bröstcancer har en mutation i detta helikas.<br />– Enligt våra studier i jästceller kan en av orsakerna till tumörcellens uppkomst i dessa familjer vara att G-quadruplex-strukturer inte längre kan tvinnas upp, vilket leder till DNA-skador och instabilitet i arvsmassan. Resultaten är också viktiga för att förstå funktionen av evolutionärt bevarade alternativa DNA-strukturer i cellen, säger Nasim Sabouri.
Studien har genomförts i ett samarbete mellan forskare vid Umeå universitet, Princeton University, samt Vanderbilt University i USA.
