Tumörcellers anpassning till syrebrist ledtråd i kampen mot glioblastom
Patienter med den mest aggressiva varianten varianten av hjärntumör – glioblastom – behandlas intensivt med kirurgi, strålning och cellgifter. Trots detta återkommer tumören oundvikligen som en behandlingsresistent tumör. En forskargrupp från Lunds universitet visar nu på nya faktorer som kan inverka på tumörcellernas förmåga att stå emot behandling.
Det finns ett akut behov av nya behandlingsstrategier för patienter med glioblastom – den mest aggressiva varianten av hjärntumör. Överlevnaden bland de drabbade är i genomsnitt 15 månader.
– Mycket tyder på att det enbart är en liten del av cellerna i en tumör – de så kallade cancerstamcellerna – som är resistenta mot behandling och därför påverkar tumörens återväxt, förklarar Alexander Pietras som lett studien på Lunds universitet.
– I våra studier dels i möss men även i mänskliga gliomceller, kartlagt de signalvägar som tycks skilja sig mellan behandlingsresistenta och behandlingskänsliga gliomceller och en del av förklaringen handlar om cellens svar på syrebrist.
Växer fortare än blodkärl bildas
Syrebrist uppstår ofta i tumörceller, dels på grund av att dessa växer fortare än nya blodkärl hinner bildas, och dels för att blodkärlen i tumörer ofta är av sämre kvalitet och därför inte kan tillföra syre i samma utsträckning. Sedan tidigare känner man till att tumörer med syrebrist ofta är mer aggressiva. Nu har forskargruppen i Lund upptäckt att en specifik markör (CD44) som finns på cancerstamcellernas yta interagerar med ett protein (HIF-2a) som är centralt vid syrebrist.
– När en cell får syrebrist stabiliseras HIF, vilket leder till en rad anpassningar som bland annat sparar energi och bidrar till bildandet av nya blodkärl. I just cancerstamceller tycks denna signalväg vara aktiv även då cellerna inte upplever någon syrebrist. Våra fynd tyder på att interaktionen med CD44 – som är specifik för cancerstamceller – är avgörande för denna syre-oberoende stabilisering av HIF.
Annorlunda svar på syrebrist
I vanliga fall regleras de här signalvägarna väldigt noggrant, men i cancerstamcellerna i glioblastom tycks dessa funktioner vara delvis satta ur spel. Fynden förklarar hur cancerstamceller kan utnyttja HIF trots att de i hjärntumören ofta befinner sig i de bäst syresatta delarna, alldeles intill blodkärl. Cancerstamcellernas svar på syrebrist regleras alltså annorlunda och följden blir mer aggressiva celler som inte svarar på behandling. Möjligen är det dessa cancerstamceller som sedan ger upphov till återfall i sjukdomen menar forskarna bakom studien.
– Vi vill använda dessa nya kunskaper för att påverka de resistenta cellerna i en mer behandlingskänslig riktning, genom att hämma signalvägen mellan CD44 och HIF-2a – en strategi som kan vara intressant även vid en rad andra tumörformer där HIF och CD44 tros vara av betydelse, som till exempel njurcancer, avslutar Alexander Pietras.
Artikel: CD44 Interacts with HIF-2α to Modulate the Hypoxic Phenotype of Perinecrotic and Perivascular Glioma Cells Cell Reports 20 (2017) pp. 1641-1653
Kontakt: Alexander Pietras, forskare, Institutionen för laboratoriemedicin, Lunds universitet, 0709-928629, alexander.pietras@med.lu.se
Studien har finansierats med forskningsmedel från Ragnar Söderbergs stiftelse, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet och Cancerfonden samt Ollie & Elof Ericssons stiftelse, Crafoordska stiftelsen, Jeanssons stiftelser, Gyllenstiernska Krapperupstiftelsen, Gunnar Nilssons cancerstiftelse, Segerfalkstiftelsen, Gösta Miltons minnesfond, Mary Beves stiftelse, Magnus Bergvalls stiftelse.
