Fyra gener kopplade till tvångssyndrom

Studien är gjord av en internationell forskargrupp ledd av forskare vid Uppsala universitet och Broad Institute i USA. Resultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications.

Mer än 80 miljoner människor i världen lider av tvångssyndrom, också kallat OCD, obsessive compulsive disorder. Syndromet innebär att en person upprepar vissa normala beteenden ofta och så mycket att det leder till problem i vardagen. När samma typ av sjukdom drabbar hundar, kan det visa sig genom att hunden till exempel slickar sig utan uppehåll eller jagar runt, runt i cirklar efter sin svans.

Gener som ger tvångssyndrom hos hundar
Tidigare genetiska studier på hund har identifierat mutationer som leder till skillnader i synapsens bindning och funktion genom mutationer till exempel i generna neural cadherin (CDH2) och catenin alpha 2 (CTNNA2).

I den nuvarande studien har drygt 600 gener, samt de signaler som reglerar deras uttryck, sekvenserats och jämförts i cirka 560 friska kontrollpersoner och cirka 590 patienter med OCD. Generna valdes ut med utgångspunkt från tidigare forskning om tvångssyndrom hos hund, mus och människa eller för att de är inblandade i andra psykiska sjukdomar. Det visade sig att de gener som kan kopplas till OCD hos hundar också har en större mängd mutationer i människor med OCD.

Forskargruppen har identifierat fyra gener som inte tidigare kopplats till OCD men som kan valideras i dubbelt så många patienter.

Två gener, NRXN1 och HTR2A, har förändringar i proteinet hos människor med tvångssyndrom, medan två andra gener, CTTNBP2 och REEP3, har mutationer som påverkar hur mycket protein som bildas. Studiens resultat antyder att förändringar skett i synapserna i striatum, där bland annat planering av rörelser sker, hos människor med tvångssyndrom precis som hos hundar.

Påverkar plasticiteten hos synapserna
– Våra resultat pekar ut fyra gener som ofta har mutationer i patienter med OCD. Dessa gener har betydelse för plasticiteten hos synapserna till exempel i striatum. Sannolikt är serotoninsynapserna överaktiva i OCD, säger Kerstin Lindblad-Toh, professor vid Uppsala universitet och forskare vid Broad Institute of MIT and Harvard, som lett studien tillsammans med Elinor Karlsson vid Broad Institute.

Inom biologin har man länge ifrågasatt om de förändringar som sker i arvsmassan och ger upphov till sjukdomar beror mest på mutationer inom proteinbildande sekvenser eller om så kallade reglerande mutationer har större betydelse.

Påverkar proteinproduktionen oftare
Reglerande mutationer avgör hur mycket eller lite av ett protein som bildas i specifika vävnader. Eftersom denna studie tittade på 600 gener och deras reglersekvenser samtidigt kunde man svara på denna fråga med större säkerhet. Resultaten visar att mutationer som förändrar själv proteinet är ovanliga och sitter i specifika gener, medan mutationer som påverkar var, när och hur mycket av proteinet som bildas är betydligt vanligare.

– Om själva proteinet förändrades skulle dess funktion i många vävnader förändras. Istället kan en specifik genreglerande förändring ske som tillåter exempelvis vissa synapser att vara mer aktiva eller att starkare binda ihop speciella pre- och postsynaptiska hjärnceller. Vi hittade två gener, CTTNBP2 och REEP3 som modulerar postsynaptisk funktion respektive transport av neuronala signalämnen, säger Kerstin Lindblad-Toh.

Intressant nog hittade forskarna även två gener med gott om mutationer i den proteinkodande delen. Dessa proteiner, NRXN1 och HTR2A, sitter båda i själva synapsen. Man kan spekulera att synapserna blir mer eller mindre stabila med små förändringar i dessa proteiner och att de i någon mån gör att beteendet blir ”upphakat”. HTR2A är dessutom ett möjligt mål för serotoninåterupptagshämmare.

Studien visar på hur kunskap om sjukdomar hos hund kan styra forskningen rätt även vad gäller människans sjukdomar. Den visar också hur viktigt det är att sekvensera både generna och deras reglersignaler för att bättre förstå sjukdomsmekanismer.

Artikel: Hyun Ji Noh et al, ‘Integrating evolutionary and regulatory information with multispecies approach implicates genes and pathways in obsessive-compulsive disorder’, Nature Communication, DOI 10.1038/s41467-017-00831-x

Kontakt: Kerstin Lindblad-Toh, professor i komparativ genomik vid SciLifeLab, institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, Uppsala Universitet, kersli@broadinstitute.org, telefon: +1 617 223 7476 eller 070-32 42 336

Tidigare forskning: Ytterligare en gen som påverkar risk för ALS-liknande sjuksom hos hundar