Mekanisk signal styr när kroppens lymfkärl ska anläggas
Mekaniska krafter och styvheten på den substans som cellerna är inbäddade i. Två faktorer som påverkar hur cellerna beter sig under utvecklingen, men också vid sjukdomar. Forskare vid Uppsala universitet kan nu visa vad som händer vid uppkomsten av ärftlig lymfkärlssjukdom.
I studien från Uppsala universitet visar forskarna för första gången hur anläggningen av kroppens lymfkärl påverkas av styvheten i den substans som omger de första cellerna som bildar de nya kärlen.
Resultaten kan också förklara uppkomsten av en genetisk lymfkärlssjukdom, och studien visar på nya sätt att kontrollera sådana tillstånd.
Alla celler i kroppen utsätts för olika formera av mekaniska krafter, till exempel genom att tryckas ihop eller dras ut, något som har betydelse för hur cellerna beter sig under utvecklingen och vid sjukdomar.
Matrix styvhet avgör cellernas beteende
Ytterligare en kraft som påverkar cellerna är styvheten på substansen som cellerna är inbäddade i. Denna substans kallas extracellulär matrix och består av ett nätverk av sockermolekyler, proteinfibrer och vätska. I den aktuella studien har forskarna upptäckt att matrix styvhet har en avgörande betydelse för cellernas beteende då de första lymfkärlen anläggs.
– Under embryoutvecklingen vandrar endotelceller, det vill säga celler som ska bygga upp lymfkärlsväggarna, ut från tidigare anlagda vener till omgivande vävnad där de bygger upp de första lymfkärlen. Där utsätts de för en dramatiskt lägre matrixstyvhet och vi har sett att detta stimulerar en specifik gen i endotelcellerna vilket i sin tur kontrollerar den fortsatta tidiga utvecklingen av lymfkärlen, säger Maike Frye, postdoktor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi och artikelns försteförfattare.
Nya sätt att kontrollera lymfsjukdom
Genen som stimuleras av den mjukare matrixen kallas GATA2. Från den bildas ett protein som reglerar en rad andra gener som påverkar hur celler vandrar i vävnader. Studien visar därmed på en ny signalväg där styvheten på matrix kontrollerar aktivering av GATA2-genen, endotelcellernas vandring och lymfkärlsutveckling. Den skulle bland annat kunna förklara på vilket sätt mutationer i GATA2 orsakar den ärftliga lymfkärlssjukdomen Embergers syndrom.
– Det är också värt att notera att kroniskt lymfödem, det vill säga då vävnaderna sväller upp för att lymfkärlen inte klarar av att dränera dem på överskott av vätska, ofta åtföljs av att vävnaderna styvnar. Att rikta in sig mot vävnadsstyvheten skulle därför kunna vara ett sätt att kontrollera sjukdomsutvecklingen och behandlingssvaret vid sådana sjukdomar, säger Taija Mäkinen, universitetslektor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, som har lett studien.
Studien har publicerats i tidskriften Nature Communications och har gjorts i samarbete med forskare vid KTH i Stockholm samt i Storbritannien, Tyskland, Australien och Kina.
Artikel i Nature Communications:
Maike Frye et al, Matrix stiffness controls lymphangiogenic growth factor responsiveness and lymphatic vessel formation via GATA2-regultated transcriptional program
Kontakt:
Taija Mäkinen, universitetslektor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi, taija.makinen@igp.uu.se
