Proteiner fångade i glas visar vägen mot nya läkemedel

Idag används flera olika metoder för att avbilda proteiner men ingen metod erbjuder fullgoda möjligheter för att studera enskilda membranproteiner i deras naturliga miljö. Forskargruppen på Chalmers har nu framgångsrikt använt atomsondstomografi för att avbilda och studera proteiner. Metoden väcker uppmärksamhet eftersom tekniken fram till idag endast har använts för att karakterisera metaller och andra hårda material.

– Det var i samband med en studie av gränsytan mellan skelett och implantat som vi upptäckte att det gick att urskilja organiskt material i benet med den här tekniken. Då fick vi idén att vidareutveckla metoden för proteiner, säger Martin Andersson.

Den nya tekniken öppnar helt nya dörrar för läkemedelsforskningen. Genom att fånga proteiner i en nanokapsel av glas kan forskarna skapa unika bilder av proteinerna i naturlig miljö.

Proteiner är måltavla och transportör för läkemedel i kroppen, framförallt de proteiner som sitter i cellernas membran – som omsluter cellerna. Att förstå hur de fungerar är avgörande för att utveckla avancerade läkemedel, men det är en stor utmaning – dessa proteiner är mycket komplexa och utför många olika uppgifter som är nödvändiga för cellens överlevnad och funktion.

Kapslade in proteinet i extremt tunt glas

Utmaningen låg i att utveckla en provberedningsmetod som bibehåller proteinet intakt i sin naturliga miljö. Forskarna har nått framgång genom att kapsla in proteinet i en extremt tunn glasbit, endast cirka 50 nanometer i diameter. (1 nm är en miljondel av en millimeter.)

Sedan skivas det yttersta lagret av glasbiten av med elektriska fält, vilket frigör proteinet, atom för atom. Proteinet kan läsas av och dess tredimensionella struktur rekonstrueras i en dator.

Resultatet i studien har verifierats genom att jämföra med en befintlig tredimensionell avbildning av ett känt protein. I det fortsatta arbetet behöver provberedningsprocessen utvecklas för att snabba upp och öka precisionen.

Ser molekyler på atom-nivå

Metoden är banbrytande på flera sätt. Forskarna får inte bara fram den tredimensionella strukturen utan även proteinets kemiska sammansättning.

– Vår metod ger mycket god upplösning, och erbjuder där ett starkt komplement till befintliga metoder. Det blir möjligt att studera hur molekylerna är uppbyggda på atomnivå, säger Martin Andersson.

Med den här metoden kan potentiellt alla proteiner studeras, vilket inte är möjligt idag. Det är bara cirka 1 procent av de membranbundna proteinerna som man har lyckats strukturbestämma.

– Vi kan med den här metoden studera enskilda proteinmolekyler, till skillnad från dagens metoder som studerar en samling proteiner och sedan drar ett medelvärde, säger Gustav Sundell, forskare i Martin Anderssons forskargrupp.

Effektiviserar läkemedelstester

Med atomsondstomografi inhämtas informationen genom att bestämma atomernas massa.

– Eftersom vi hämtar information om atomernas massa i vår metod innebär det att vi kan mäta vikten. Därmed kan man till exempel utforma tester där läkemedelsmolekyler kombineras med olika isotoper (vilket ger dem olika massa) som gör dem urskiljbara i en studie. Det skulle bidra till att skynda på processen att konstruera och testa nya läkemedel, säger Mats Hulander, forskare i Martin Anderssons forskargrupp.

Vetenskaplig artikel:

Atom Probe Tomography for 3D Structural and Chemical Analysis of Individual Proteins, Small. G. Sundell, M. Hulander, A. Pihl och Martin Andersson

Kontakt:

• Martin Andersson, Professor; Institutionen för Kemi och kemiteknik, martin.andersson@chalmers.se
• Gustav Sundell, forskare, Institutionen för kemi och kemiteknik,
  gustav.sundell@chalmers.se
• Mats Hulander, forskare, Institutionen för kemi och kemiteknik, mats.hulander@chalmers.se