Gensax aktiverar hoppande gener
Så kallade hoppande gener – transposoner – är normalt nedtystade av metylgrupper på DNA:t, men kan aktiveras igen med hjälp av gensaxen CRISPR. Forskare i Lund har lyckats studera vad som händer när nedtystningsprocessen stängs av i mänskliga celler. Fyndet ger nya insikter i hur förändringar i DNA-metylering bidrar till sjukdomar.
Våra geners uttryck och beteende kan förändras, trots att vårt DNA är intakt. Det finns olika sätt det här kan ske på, exempelvis genom DNA-metylering, en kemisk process som stänger av gener och andra delar av vårt genom, till exempel transposoner – hoppande gener.
Mer än hälften av vårt genom består av transposoner, DNA-sekvenser som påminner om gamla, utdöda virus. Transposonerna är normalt sett nedtystade av en process som kallas DNA-metylering, under fosterutvecklingen, men om de aktiveras kan det leda till allvarliga sjukdomar.
DNA-metylering är en typ av kemisk modifiering av DNA som innebär att en metylgrupp adderas till en eller flera nukleotider i DNA-molekylen.
Transposoner kallas ibland för den mörka delen av vårt genom och består av rörliga DNA-sekvenser som kan åstadkomma genetiska förändringar, till exempel om de integreras i en gen.
DNA-metylering används som cancerterapi
– Men ibland störs DNA-metyleringen och studier har visat att detta har betydelse vid vissa cancertumörer och vid en del neuropsykiatriska sjukdomar. DNA-metylering används därför som terapi vid vissa cancertyper, exempelvis leukemi, men fortfarande saknar vi kunskap om varför det har effekt och vi vet inte heller varför det endast fungerar i vissa cancertyper, säger Johan Jakobsson, professor vid Lunds universitet som lett studien där även forskare från Max Planck Institute for Molecular Genetics och Karolinska institutet medverkat.
Man vet egentligen väldigt lite om vad transposoner har för roll i vårt DNA. En teori som forskarna i Lund har är att DNA-metylering tystar de delar av genomet som inte används, men det är först nu man kunnat studera vad som sker när man tar bort den här processen från mänskliga celler.
Kallas ibland för hoppande gener och består av rörliga DNA-sekvenser som kan fogas in i våra kromosomer och på så vis åstadkomma störningar. De är ofta nedtystade av DNA-metylering, en kemisk process som styr genernas funktion, men kan påverkas av exempelvis miljöfaktorer. Även om transposoner kan ställa till problem beroende på var de infogas, så kan de även medföra förändringar i vårt DNA som främjar de gener som kodar för våra proteiner.
Forskarna lyckades med hjälp av CRISPR/Cas9-tekniken, den så kallade gensaxen, stänga av DNA-metyleringen i mänskliga nervceller i laboratorium.
Överraskande aktivering i mänskliga celler
– Resultaten var mycket överraskande. Stänger man av DNA-metylering i celler från möss överlever de inte. Men när DNA-metyleringen stängdes av i de mänskliga nervstamcellerna, överlevde dessa och transposoner aktiverades. I sin tur påverkade transposonerna många gener som är viktiga i nervcellernas utveckling, säger Johan Jakobsson.
Johan Jakobsson menar att resultaten öppnar upp för en helt ny förståelse för hur en förlust av DNA-metylering påverkar vårt genom i olika sjukdomar, men poängterar också att studien är utförd på odlade celler i laboratorium. Nu vill forskarna gå vidare och se vad som sker om de stänger av metyleringen i cancerceller som påverkas av DNA-metylering, till exempel i glioblastom.
Vetenskaplig artikel:
Activation of neuronal genes via LINE-1 elements upon global DNA demethylation in human neural progenitors. Marie E Jönsson, Per Ludvik Brattås, Charlotte Gustafsson, Rebecca Petri, David Yudovich, Karolina Pircs, Shana Verschuere, Sofia Madsen, Jenny Hansson, Jonas Larsson, Robert Månsson, Alexander Meissner och Johan Jakobsson. (Nature Communications)
Kontakt:
Johan Jakobsson, professor i molekylär neurogenetik vid Lunds universitet, johan.jakobsson@med.lu.se
