Personer med typ 2-diabetes har sämre muskelfunktion än friska personer. Nu har forskare sett att vid typ 2-diabetes har genen VPS39 stor betydelse för muskelfunktionen och muskelstamcellernas förmåga att bygga nya muskelceller.
– Hos personer med typ 2-diabetes är genen VPS39 betydligt mindre aktiv i muskelcellerna än den är hos friska personer, och stamcellerna med mindre VPS39 bildar heller inte nya muskelceller i lika hög grad. Samtidigt har VPS39 stor betydelse för muskelcellernas förmåga att ta upp socker och bygga nya muskler, säger Charlotte Ling, professor i epigenetik vid Lunds universitets diabetescentrum, som har lett den nya internationella studien publicerad i Nature Communications.
– Vår studie är den första någonsin som kopplar genen VPS39 till typ 2-diabetes.
Rubbad muskelfunktion
Vid typ 2-diabetes är förmågan att producera insulin nedsatt, och sjukdomen innebär kroniskt förhöjt blodsocker. Även vävnadernas förmåga att utnyttja det insulin som finns är nedsatt. Musklerna är sämre på att ta upp socker från maten, samtidigt som muskelfunktion och muskelstyrka är försämrad.
En muskel består av en blandning av fibertyper med olika egenskaper. Genom hela livet har muskelvävnaden förmåga att bilda nya muskelfibrer. I anslutning till muskelfibrerna finns omogna muskelstamceller som aktiveras i samband med till exempel skada och fysisk träning. I den aktuella studien ville forskarna undersöka om epigenetiska mönster i muskelstamcellerna kan ge svar på varför försämrad muskelfunktion uppstår vid typ 2-diabetes och vilka mekanismer som ligger bakom.
Ändrar arvsmassan utan att ändra koden
Epigenetik är en koppling mellan miljö och arv som styr våra geners funktion och därmed våra celler.
Epigenetik betyder ”ovanpå genetiken” och handlar om modifieringar av arvsmassan som inte ändrar den genetiska koden. I epigenetik studerar forskarna våra gener (arv) och det som finns bortom dem, det vill säga de mekanismer som styr generna och som kan påverkas genom miljö och livsstil. Epigenetiska modifieringar handlar om hur dna:t läses av och när det uttrycks, det vill säga vilka gener som är på- eller avslagna och när de är det.
Källa: Charlotte Ling och Johanna Säll Sernevi
Två grupper ingick i studien: 14 studiedeltagare med typ 2-diabetes och 14 friska personer i kontrollgruppen. Deltagarna i grupperna matchades bland annat i ålder, med kön och BMI (body mass index). Forskarna studerade epigenetiska förändringar i muskelstamcellerna från båda grupperna, och under exakt samma förhållanden odlade de fram mogna muskelceller och jämförde dem sedan.
Totalt identifierade forskarna 20 gener vars genuttryck skiljer sig åt mellan grupperna i både omogna muskelstamceller och mogna muskelceller. Forskarna jämförde även muskelcellernas epigenetiska mönster före och efter cellutvecklingen (differentieringen) till mogna muskelceller.
Reglerades inte normalt
– Trots att båda gruppernas muskelstamceller odlades under helt identiska förhållanden såg vi under differentieringen från muskelstamcell till mogen muskelcell mer än dubbelt så många epigenetiska förändringar vid typ 2-diabetes. Muskelspecifika gener reglerades inte normalt och epigenetiken fungerade heller inte normalt i celler från personer med typ 2-diabetes, säger Charlotte Ling.
– Studien visade tydligt att muskelstamceller som saknar funktion av genen VPS39, vilken är lägre vid typ 2-diabetes, även saknar förmåga att bilda nya mogna muskelceller. Det beror på att muskelstamceller som saknar VPS39 till följd av förändrade epigenetiska mekanismer inte kan förändra sin ämnesomsättning på samma sätt som muskelstamceller från friska individer – cellerna förblir därför omogna eller bryts ned och dör, säger Johanna Säll Sernevi, postdoktor vid Lunds universitet.
Stillasittande ökar risken för typ 2-diabetes
Risken att utveckla typ 2-diabetes är delvis ärftlig och påverkas av arv, miljö och livsstil. Cirka var elfte vuxen i världen har sjukdomen, och med en allt äldre befolkning och en stillasittande livsstil ökar förekomsten. Epigenetik innefattar ärftliga men reversibla förändringar i genuttryck som är oberoende av förändringar i dna-sekvensen. Epigenetiska modifieringar fungerar som en länk mellan gener (arv) och miljö. Epigenetiska mekanismer och modifieringar påverkas av faktorer som träning, kost, ålder, kemikalier och droger, och reglerar när och hur mycket olika gener ska aktiveras.
Källa: Charlotte Ling och Johanna Säll Sernevi
För att bekräfta fynden använde forskarna också djurmodeller med möss som hade en minskad mängd av genen VPS39 för att spegla sjukdomen. Även mössen hade förändrat genuttryck och försämrat upptag av socker i muskelvävnaden, precis som patienterna med typ 2-diabetes.
Nya behandlingsmöjligheter
Den omfattande studien är ett samarbete mellan svenska, danska och tyska forskare. Forskarna själva menar att fynden öppnar upp för nya möjligheter att behandla typ 2-diabetes.
– Arvsmassan, vårt dna, går inte att förändra, fast epigenetiken gör det. Med dessa nya kunskaper går det att förändra den dysfunktionella epigenetik som uppstår vid typ 2-diabetes. Genom att till exempel reglera proteiner, stimulera eller öka mängden av genen VPS39, skulle det vara möjligt att påverka musklernas förmåga till återbildning och sockerupptagning, säger Charlotte Ling.
Vetenskaplig artikel:
VPS39-deficiency observed in type 2 diabetes impairs muscle stem cell differentiation via altered autophagy and epigenetics, (Cajsa Davegårdh, Johanna Säll Sernevi, Anna Benrick, Christa Broholm, Petr Volkov, Alexander Perfilyev, Tora Ida Henriksen, Yanling Wu, Line Hjort, Charlotte Brøns, Ola Hansson, Maria Pedersen, Jens U. Würthner, Klaus Pfeffer, Emma Nilsson, Allan Vaag, Elisabet Stener-Victorin, Karolina Pircs, Camilla Scheele och Charlotte Ling), Nature Communications.
Kontakt:
Charlotte Ling, Charlotte Ling, professor i epigenetik vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC), charlotte.ling@med.lu.se
Johanna Säll Sernevi, postdoktor vid Lunds universitets diabetescentrum (LUDC), johanna.sall_sernevi@med.lu.se
