Den europeiska studien befäster den forskning som leds av Fredrik Bäckhed, professor i molekylärmedicin vid Göteborgs universitet där man tidigare har påvisat att diabetesutveckling kan kopplas till förändrad sammansättning av tarmbakterier.
Forskargruppen har bland annat visat att den förändrade tarmmikrobiotan leder till förändrad metabolism av aminosyran histidin, vilket i sin tur leder till ökad produktion av imidasolpropionat, molekylen som förhindrar insulinets blodsockersänkande effekter.
I en artikel publicerad i tidskriften Nature Communications bekräftas nu de initiala fynden i en större europeisk studie, som omfattar 1 990 personer. Studien visar att diabetespatienter även från Danmark, Frankrike och Tyskland hade ökade nivåer av imidasolpropionat i blodet.
Breddat underlag stärker bilden
– Vår studie visar tydligt att imidasolpropionat är förhöjt vid typ 2-diabetes även i andra populationer, säger Fredrik Bäckhed, och fortsätter:
– Studien visar även att nivåerna av imidasolpropionat är förhöjda redan innan diabetesdiagnosen är fastslagen, vid så kallad prediabetes. Detta kan tyda på att imidasolpropionat direkt kan bidra till sjukdomsutvecklingen.
Även om imidasolpropionat bildas från aminosyran histidin så är det inte specifikt mängden histidin i kosten, från exempelvis kött och fisk, som reglerar nivåerna av imidasolpropionat, visar den aktuella studien. Forskarna tror att påverkan istället sker via den förändrade mikrobiella omsättningen av histidin.
Samtidigt kvarstår det faktum att ett dåligt kostmönster utarmar tarmmikrobiotan och ökar risken för typ 2-diabetes. Personer med sjukdomen har färre bakteriearten är normalt i sin tarmmikrobiotan.
Unik möjlighet att validiera
Det EU-finansierade forskningssamarbetet MetaCardis har letts av professor Karine Clément, verksam vid det medicinska forskningsinstitutet Inserm i Paris.
– Intressant nog så tyder våra fynd på att det är den förändrade tarmmikrobiotan snarare än histidinintaget i kosten som påverkar nivåerna av imidasolpropionat. Samtidigt kan generellt ohälsosam kost också förknippas med förhöjda nivåer av imidasolpropionat, konstaterar hon.
Ett problem med forskning kring mikrobiota och olika sjukdomar har varit begränsad reproducerbarhet. Genom att studera molekylerna som bakterierna avger, metaboliterna, fokuserar man snarare på bakteriernas funktion än på de exakta arterna i tarmen.
– Samarbetet gav oss unika möjligheter att validera preliminära fynd att imidasolpropionat kan kopplas till typ 2-diabetes. Här fick vi möjlighet att analysera närmare 2 000 prover och kan därmed fastställa att förhöjda nivåer av imidasolpropionat kan kopplas till typ 2-diabetes. Då nivåerna är förhöjda även vid prediabetes kanske imidasolpropionat även kan orsaka sjukdomen i vissa fall, säger Fredrik Bäckhed.
Inkretinhormonerna GIP och GLP-1 utsöndras från tarmen när man äter och stimulerar insulinutsöndring i bukspottkörteln, vilket bidrar till att blodsockret återgår till normala nivåer efter måltider, den så kallade inkretineffekten.
Hos den som har diabetes typ 2 är inkretineffekten nedsatt, vilket leder till hämmad insulinproduktion. Därför är GIP och GLP-1 i dag terapeutiska mål för att behandla insulinnivåerna hos patienter med typ 2-diabetes.
DPP4-hämmare
DPP4-hämmare är en klass av läkemedel som används vid behandling av högt blodsocker för personer med typ 2-diabetes. De riktar sig mot just inkretinsystemet och gör så att nivåerna av dessa hormoner ökar i blodet, vilket har en positiv effekt genom att hålla blodsockret på normala nivåer.
Läkemedel som baseras på DPP4-hämmare fungerar genom att hämma ett protein som heter dipeptidylpeptidas-4. Detta protein har flera funktioner i kroppen, och genom att hämma proteinet förbättras sockermetabolismen i kroppen vilket leder till lägre blodsockernivåer och lägre risk för framtida komplikationer. Källa: Diabetes.nu
GIP kan påverka hjärtat negativt
I den aktuella studien har forskarna undersökt kopplingar mellan hormonhalterna i blodet och sett hur GIP och/eller direkt stimulering av GIP-receptorn även verkar ha negativa kardiovaskulära effekter.
– Vi såg att höga fysiologiska nivåer av GIP var kopplat till en signifikant ökad risk för tidiga tecken på åderförkalkning, medan höga fysiologiska nivåer av GLP-1 i stället kunde koppas till en minskad risk. Sambanden höll statistisk signifikans även efter att de korrigerats för kända riskfaktorer, säger Martin Magnusson, läkare och forskare inom endokrinologi och diabetes.
Forskarna använde data från den stora befolkningsstudien Malmö Kost Cancer, som involverade 3 342 deltagare med 59 procent kvinnor och en medelålder på 72 år. Tio procent av deltagarna hade diabetes.
Resultat som tyder på samband
Martin Magnussons forskargrupp ligger även bakom en studie publicerad i Diabetologia i januari 2020 som visade att höga nivåer av GIP är kopplat till en ökad risk för kardiovaskulär dödlighet och för total dödlighet. Men den aktuella studien är den första där forskarna utför mätningar på människor, och i en större population, för att undersöka sambandet mellan blodets nivåer av GIP och GLP-1 och mätningar av tidig åderförkalkning.
– Fynden i den nya studien pekar på att det kan finnas ett samband mellan förhöjda GIP-nivåer i blodet och risk för åderförkalkning. Eftersom vi hade få deltagare i studien med diabetes vet vi ännu inte hur GIP-nivåer påverkar åderförkalkningsprocessen i en renodlad diabetespopulation. Därför bör man i nuläget betrakta resultaten som hypotesgenererande, säger Amra Jujic, postdoktor vid Lunds universitet.
Motsatta effekter för GIP och GLP-1
Martin Magnusson menar att resultaten till viss del ligger i linje med vad tidigare läkemedelsstudier visat. I behandling med GLP-1-agonister har risken för kardiovaskulär sjuklighet minskat medan studier som indirekt höjer GIP och GLP-1 på grund av läkemedelsbehandling med så kallade DPP4-hämmare inte kunnat visa sådana positiva effekter.
Forskarnas hypotes är att de positiva effekterna av GLP-1 motverkas av de eventuellt negativa effekterna av GIP, och att detta kan förklara avsaknaden av hjärt-kärlskyddande effekter för DPP4-hämmarna. Martin Magnusson betonar att kliniska randomiserande studier av DPP4-hämmare har visat att dessa läkemedel inte är förknippade med några negativa kardiovaskulära effekter, och därför är helt säkra för patienter med diabetes att ta.
Blockering av GIP-receptorn?
– Våra fynd ska absolut inte användas som argument till att diabetespatienter ändrar sin nuvarande behandling. Eftersom många diabetespatienter sannolikt framöver kan komma att behandlas med en ny grupp läkemedel som direkt stimulerar både GLP-1 och GIP-receptorn, finns det ett stort kliniskt intresse av att få klarhet i vad som ligger bakom våra epidemiologiska fynd, säger Martin Magnusson.
– Nästa steg blir bland annat att närmare undersöka de långsiktiga kardiovaskulära effekterna av GIP och GLP-1 infusion och om en blockering av GIP-receptorn kan vara ett behandlingsalternativ. Vi vill även fortsatt studera sambanden mellan GIP-nivåerna och kardiovaskulär risk i renodlad diabetespopulation inom Andis, ett projekt där alla nya diabetiker i Skåne registreras, säger Amra Jujic.
Martin Magnusson, adjungerad professor vid Lunds universitet och överläkare inom kardiologi på Skånes universitetssjukhus i Malmö, och även Clinical Fellow i diabetes vid Wallenberg Centre for Molecular Medicine (WCMM), martin.magnusson@med.lu.se
– Snarare blottlägger det djupgående klyftor i samhällsstrukturen, skriver de båda forskarna i en artikel utgiven av myndigheten Delegationen mot segregation, Delmos (numera nedlagd, redaktionens anmärkning), och sammanfattar en del av den forskning som de båda bedriver om ojämlikhet i boendet.
Coronapandemin har riktat ljuset mot den egna bostaden, och vikten av ett gott hem när alltfler tillbringar alltmer tid hemma.
– Olika kriser har olika förlopp. Det specifika med coronakrisen är betoningen av hemmets betydelse. Hemmet har fått en renässans. Köerna på Bauhaus har aldrig varit längre och fritidshusen går som smör i solsken. Det är den ena sidan. Men vi är mer intresserade av den andra sidan, säger Tapio Salonen, professor i socialt arbete.
Tensta, Stockholm
Dubbel utsatthet
I våras skapade smittspridningen i Järvaområdet i Stockholm stora rubriker. Stockholms stad gick ut med en bred informationskampanj.
Men handlade smittspridningen om att invånarna här inte förstod budskapet om social distansering? Var bristen verkligen enbart information?
Nej, det är ett förenklat resonemang, menar de båda forskarna. Att både bo trångt och sakna möjlighet att jobba hemma, eller ens anpassa sina arbetstider för att undvika rusningstid i kollektivtrafiken, gör utsattheten vid en pandemi dubbel.
– Diskussionen kom att handla om etnicitet och språksvårigheter, inte om hur trångt många bor och vad det får för konsekvenser. Invånare i dessa områden har dessutom ofta samhällsviktiga yrken och måste ta sig till jobbet, säger Martin Grander, bostadsforskare och föreståndare för forskningsmiljön Studier i boende och välfärd.
Bättre för fler, men också ökad ojämlikhet
Under de två senaste decennierna har trångboddheten ökat i Sverige, främst bland familjer med låga inkomster och nyanlända. Coronapandemin understryker riskerna. Andelen fall av covid-19 är som högst i de mest trångbodda bostadsområdena.
Forskarnas medverkan i Delmos artikelserie har därför inspirerat till en ny studie om trångboddhet i Malmö. De ska göra intervjustudier kombinerat med statistik, och studien är den första i sitt slag på över tjugo år.
– Statistiken talar sitt krassa språk. Trångboddheten minskade under ett antal år, men sedan har detta vänt. Under 2000-talet, som är en paradoxal tid då de allra flesta hushåll har fått det bättre, har ojämlikheten ökat. Så vi behöver en översyn av trångboddheten, säger Tapio Salonen.
Studien om trångboddhet startar i november 2020 och pågår fram till sommaren 2021.
Forskarnas 5 förslagför ökad jämlikhet och minskad segregation i boendet
Reformera bostadsbidraget – anpassa bostadsbidraget till boendekostnader, villkor och utsatta målgrupper.
Se över trångboddhetsnormen – den nuvarande oklara situationen kring vad som ska räknas som en minsta godtagbar boendenorm leder till oklarheter och godtycke.
Underlätta etablering in på boendemarknaden – bostadsbrist och striktare regler för att få en bostad har gjort det svårt för framför allt unga och nyanlända.
Värna den billiga hyresrätten – nyproduktion är dyrt och lägenheter som ökar i hyra på grund av ”överrenovering” försvinner oåterkalleligt från lågprissegmentet.
Återupprätta neutraliteten mellan upplåtelseformerna – de som äger sitt boende gynnas genom olika avdrag och avvecklad fastighetsskatt.
KOL är ett stort globalt hälsoproblem som årligen beräknas orsaka cirka 3 000 förtida dödsfall bara i Sverige.
– Det är fantastiskt goda nyheter att vi nu får kvitto på att den minskade rökningen verkligen ger effekt på människors hälsa, säger Helena Backman, forskare vid Umeå universitet och projektledare inom Obstruktiv Lungsjukdom i Norrbotten (OLIN)-studierna vid Region Norrbotten samt första författare till studien.
Halvering av de allvarligaste fallen
Studien bygger på två undersökningar av sammanlagt 1839 slumpvis utvalda personer i åldern 21 – 78 år som genomfördes i Norrbotten och Västra Götaland under perioden 2009 till 2012. Resultatet var att totalt cirka 7 procent av deltagarna hade Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, KOL. Förekomsten i Norrbotten hade minskat med 41 procent jämfört med en motsvarande studie som genomfördes år 1994. För Västra Götaland finns däremot ingen tidigare studie att jämföra med. Nedgången är även markant i jämförelse med flera tidigare studier i andra europeiska länder.
Störst var minskningen bland de allvarligare fallen. För personer med svår och medelsvår KOL kunde forskarna se en minskning med över 50 procent, det vill säga mer än en halvering, på 15 år. Cirka 3,5 procent av deltagarna i studien hade svår eller medelsvår KOL, jämfört med 8 procent i Norrbotten 1994.
Femte vanligaste dödsorsaken
Lungsjukdomen KOL, Kroniskt obstruktiv lungsjukdom, är en av vår tids stora folksjukdomar. Den kan vara allt från lindrig till dödlig. Enligt uppskattningar från Hjärt-lungfonden avlider ungefär 3 000 personer varje år i Sverige till följd av KOL. Enligt världshälsoorganisationen WHO är KOL den femte vanligaste dödsorsaken i Europa. Rökning är den enskilt viktigaste riskfaktorn för KOL.
– När vi nu kan se vilken förbättring minskad rökning innebär, finns all anledning att fortsätta med att förebygga att unga börjar röka. Det är också viktigt att personer som söker vård för luftvägsproblem och har riskfaktorer får genomgå lungfunktionsundersökning för att få diagnos och behandling, säger Helena Backman.
Mörkertalet är stort
Fortfarande är det många som lever med KOL utan att ens veta om det eller ha fått en diagnos. Studien visar att andelen som fått diagnos visserligen har ökat över tid, men att mörkertalet fortfarande är stort. Det finns idag ingen bot för sjukdomen KOL i sig, men däremot finns behandlingar som gör att många patienter kan leva med relativt små besvär av sjukdomen.
Studien är ett samarbete mellan Umeå universitet, Göteborgs universitet, Region Norrbotten och Västra Götalandsregionen. Studien är publicerad i den vetenskapliga tidskriften Respiratory Research. Den finansieras av Hjärt-Lungfonden, VBG-Groups stiftelse för astma och allergi-forskning i Västra Götaland samt Region Norrbotten och Västra Götalandsregionen.
Vetenskaplig artikel:
Decreased COPD prevalence in Sweden after decades of decrease in smoking( Helena Backman, Lowie Vanfleteren, Anne Lindberg, Linda Ekerljung, Caroline Stridsman, Malin Axelsson, Ulf Nilsson, Bright I. Nwaru, Sami Sawalha, Berne Eriksson, Linnea Hedman, Madeleine Rådinger, Sven‑Arne Jansson, Anders Ullman, Hannu Kankaanranta, Jan Lötvall, Eva Rönmark, Bo Lundbäck) Respiratory Research
Kontakt:
Helena Backman, Institutionen för folkhälsa och klinisk medicin, Umeå universitet/ Region Norrbotten, helena.backman@umu.se
Lowie Vanfleteren, KOL-centrum, Sahlgrenska Universitetssjukhuset/ Göteborgs universitet, lowie.vanfleteren@gu.se
Terapin går ut på att kombinera remdesivir, ett godkänt läkemedel mot covid-19, och hrsACE2, en medicin som utvärderas i fas II-studier mot covid-19. Kombinationsterapin minskade virusmängden i cellerna och hindrade viruset från att föröka sig.
Remdesivir är idag det enda godkända läkemedlet mot covid-19-sjukdom. Det fungerar genom att hämma ett enzym som viruset behöver för att föröka sig, men kan i höga doser orsaka skador på lever och njurar.
Human recombinant soluable ACE2 (hrsACE2) är en genetiskt framställd variant av cellmembranproteinet angiotensin coverting enzyme 2 (ACE2), som coronaviruset använder för att ta sig in i våra celler. Tidigare cellstudier har visat att hrsACE2 lurar coronaviruset att sätta sig på enzymkopian, hrsACE2, istället för att infektera de riktiga cellerna. Därigenom minskar den totala mängden virus i cellerna.
I den här studien testade forskarna att kombinera remdesivir och hrsACE2 i cellkulturer från apor, leverceller och avancerade miniatyrvävnader av njurar, så kallade organoider som odlats från mänskliga stamceller.
Dubbel effekt
Genom att kombinera dessa två läkemedel kunde forskarna få dubbel effekt: minskad virusmängd och minskad virusspridning till närliggande celler. Därutöver kunde man uppnå denna effekt med förhållandevis låga doser av respektive läkemedel, vilket minskade deras toxicitet och gjorde dem säkrare att använda.
– Genom att rikta in oss på olika steg i viruskedjan kan vi öka effekten av behandlingen och minska risken för potentiella biverkningar. Kombinationsterapi är en modell som använts framgångsrikt vid bland annat HIV-behandling. Än så länge har vi bara testat vår kombinationsterapi i cellkulturer och tillverkade vävnader men hoppas att det kan bana väg för kliniska studier, säger Ali Mirazimi, korresponderande författare och adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet.
HrsACE2 testas för närvarande i en dubbelblind, placebokontrollerad fas II studie på 200 personer med allvarlig covid-19-sjukdom.
Publikation
Human soluble ACE2 improves the effect of remdesivir in SARS-CoV-2 infection, Vanessa Monteil, Matheus Dyczynski, Volker M Lauschke, Hyesoo Kwon,Gerald Wirnsberger, Sonia Youhanna, Haibo Zhang, Arthur S.Slutsky, Carmen Hurtado del Pozo, Moritz Horn, Nuria Montserrat, Josef M. Penninger, och Ali Mirazimi, EMBO Molecular Medicin, online 12 november, 2020
Kontakt:
Ali Mirazimi, adjungerad professor, Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, ali.mirazimi@ki.se
Volker M. Lauschke, forskarassistent. Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, volker.lauschke@ki.se
Fotnot:
Forskningen har finansierats av Vetenskapsrådet, Innovative Medicines Initiative 2 Joint Undertaking, European Union’s Horizon 2020 research and innovation programme, EFPIA, Canada 150 Research Chair program, the von Zastrow foundation, CIHR, the Austrian WWTF, Spanish Ministry of Economy and Competitiveness, the Generalitat de Catalunya and CERCA Programme, Asociación Española contra el Cáncer och Marie Skłodowska-Curie Individual Fellowships.
Några av författarna har rapporterat intressekonflikter, bland annat som aktieägare och anställda hos Apeiron Biologics, som utvecklar hrsACE2 läkemedlet APN01.
Kan man bygga maskiner som är mindre än transistorerna på ett datorchip? Naturen kan. Vår kropp drivs av miljontals molekylära maskiner. Och kan naturen så bör vi i princip också kunna det.
Precis som delarna i en mekanisk maskin, kan små molekyler i en nanomaskin röra sig i förhållande till varandra: agera hjul och spärrhakar eller flytta runt andra molekyler. Både i Sverige och internationellt utvecklas nu sådana maskiner.
Prisade maskiner
De första försöken att bygga extremt små maskiner gjordes redan på 1980-talet och med 2016 års nobelpris i kemi belönades tre pionjärer för design och syntes av molekylära maskiner. Det var alltså molekyler som innehöll delar som kunde röra sig i förhållande till varandra när man tillförde energi. Nobelkommittén framkastade tanken att kemin nu tagit de första stegen in i en ny värld.
Vad ska vi ha nanomaskinen till?
När flygmaskinen uppfanns undrade folk vad man skulle ha den till. Nanomaskinen är i samma läge nu. Förhoppningen är att de kan användas på cellnivå för medicinska syften. Till exempel för att leta efter cancerceller och leverera läkemedel till exakt rätt plats. En styrbar mikroskopisk motor skulle kunna fungera som en mekanisk borr för att göra rent i åderförkalkade kärl.
Källa: KVA, Forskning och Framsteg
Utvecklingsmässigt befinner sig den molekylära motorn ungefär på samma stadium som den elektriska motorn gjorde på 1830-talet. Då visade uppfinnare med stolthet upp diverse snurrande vevar och hjul i sina verkstäder – utan att ha en aning om att de skulle leda fram till tvättmaskiner, fläktar och matberedare.
Byggs av atomer, dna eller proteiner
Nobelpristagarnas konstruktioner är inte byggda av proteiner utan av ännu mindre molekyler som sammanfogats atom för atom.
Det finns även två andra vägar mot molekylmaskiner. Den ena använder dna som byggmaterial. Den andra försöker efterlikna de naturligt förekommande molekylärmaskinerna som består av proteiner, men det är ett arbete som försvåras av att det fortfarande är så mycket vi inte vet om förhållandet mellan proteinmolekylernas struktur och deras funktioner.
Man vet desto mer om hur dna beter sig. Konsten att bygga komplicerade strukturer av dna brukar kallas dna-origami efter den japanska tekniken att vika fram detaljerade figurer av ett enda pappersark. Arket består i det här sammanhanget av en enkel dna-sträng, som är lätt att framställa. Den kan böjas upprepade gånger genom att man fäster mindre bitar dna vid den.
Maskiner med dna-origami
Sveriges främsta expert på dna-origami är Björn Högberg, professor i biofysik på Karolinska institutet:
– Vi har utvecklat algoritmer som hjälper oss att räkna ut hur de bitar vi behöver för en viss struktur ska se ut. För komplicerade strukturer kan det röra sig om tvåhundra bitar. Själva experimentet är mycket enkelt. Allt tillsätts i en lösning och självorganiserar sig sedan spontant, säger han.
Film: Björn Högberg berättar om DNA origami (1 min, 33 sek)
Björn Högberg har inget emot att man beskriver dna-origamierna som komponenter i framtida maskiner. I hans egen forskargrupp används tekniken främst i grundforskningen. Genom att fästa olika proteiner på origamierna har man till exempel mätt upp inom vilka avstånd vissa cellreceptorer effektivt kan påverka varandra, och hur ett så kallat antigen ska se ut för att antikroppar ska kunna fästa på dem.
– Vi har en mycket större frihet än nobelpristagarna, som behövde syntetisera varje molekyl. Vi sitter vid datorn och designar de former vi vill ha. Å andra sidan är ju dna-strukturerna mycket större och kan till exempel inte tränga in i en cell. De fungerar bäst i en skala på 5-100 nanometer, och när man vill undersöka större sammanhang.
Kopplar om vid kontakt
I två projekt arbetar forskargruppen också med att bygga maskiner. Molekyler som binder till vissa receptorer i cellen, kan inte göra det när de förekommer fritt i en lösning. Det tycks krävas en viss kraft för att det ska ske. Med dna-origami ska forskarna bygga en maskin som vid kontakt med cellreceptorn greppar och drar i den. Detta sker genom att en del av dna-strukturen har en kontakt, eller omkopplare – en tillbakatvingad spänd del som kan utlösas och då dra i cellreceptorn.
Inzoomning på nanovärlden
En mikrometer = en tusendels millimeter
En nanometer = en miljondels millimeter
Ett hårstrå – cirka 100 mikrometer
En amöba – cirka 100 mikrometer
En bakterie – cirka 1 mikrometer
En ribosom (cellens proteinfabrik) – 20 nanometer
En typisk proteinmolekyl – 3-10 nanometer
En vattenmolekyl – cirka en nanometer
En kolatom – cirka 0,14 nanometer
Eftersom det synliga ljusets våglängd ligger på 400-700 nanometer, går det inte att se mindre strukturer än så i vanliga ljusmikroskop.
Forskargruppen planerar också att bygga en sorts ”tunna” av dna, innehållande terapeutiska celler, som kan öppnas vid kontakt med cancerceller och då släppa ut innehållet.
Nanofabrik för dna-armar
I dag är de mest avancerade molekylära maskinerna byggda just med dna-origami. Ett exempel är en hel nanofabrik konstruerad av den brittiske kemiprofessorn David Leigh vid University of Manchester. På en molekylär platta har han lagt ut fyra katalytiskt reaktiva zoner. En dna-arm kan greppa en molekyl och föra den till en eller flera reaktiva positioner där molekylen i fråga förändras. Det är en maskin som gör mer än summan av dess delar, och kan programmeras när det gäller i vilken ordning armen kommer till dess zoner.
Maskiner av proteiner
I naturen fungerar dna som ett minne för arvsmassan. Men cellens proteinmolekyler har andra uppgifter. De är aktiva maskiner som drar, tuggar, sliter och förflyttar.
– Vi har stora kunskaper om dna, och det är lätt att arbeta med. Reglerna är ganska enkla; bara fyra bokstäver – motsvarande dess fyra baser. I motsats till proteiner, som kan bygga enzymer och andra komplexa strukturer, har dna i sig ingen kemisk funktionalitet.
Det säger fysikprofessorn Heiner Linke vid NanoLund, Lunds universitet.
– Proteinerna har 21 bokstäver – aminosyrorna – som i sig är komplexa. Utrymmet för design är så mycket större, men det är fortfarande svårt att förutsäga vilken ”bokstavskombination” som leder till vilken struktur och vilka egenskaper hos proteinet.
Ger proteiner ny funktion
Många funderar över möjligheten att bygga en proteinmotor, men Heiner Linke och hans kollegor tror sig vara ensamma i världen om att verkligen ha gjort detta. I samarbete med forskare i Australien, Kanada och Storbritannien har man arbetat med det i tio års tid.
– Det är för svårt att syntetisera helt nya proteinmolekyler med rätt funktion. Därför har vi tagit i naturen existerande proteiner, och gett dem en annan funktion. Vi vet nu att maskinen finns och att den kan röra sig ett par steg i taget. Men vi är ännu inte fullt nöjda med funktionaliteten, säger Heiner Linke.
Det handlar om en proteinkonstruktion som rör sig längs en dna-molekyl. Den har tre ”fötter” som var och en består av en molekyl som binder till ett visst ställe på dna-strängen. En enkel jon (elektriskt laddad atom eller molekyl) släpps ut i lösningen för att ”foten” ska binda in respektive tas ut när den ska släppa. Det finns en specifik jon för varje fot.
En annorlunda värld
Det ligger nära till hands att föreställa sig att maskiner i nanoskala är en förminskad version av de maskiner vi själva har erfarenhet av. Men i nanovärlden kommer inte kugghjul och vevstakar att bete sig som i vår erfarenhetsvärld. Den brittiske fysiken Richard A. L. Jones exemplifierar detta felslut med sf-filmen Fantastic Voyage. En ubåt med några vetenskapsmän krymps så att den kan injiceras i en människokropp. På sin resa i blodomloppet utsätts besättningen för mordiska jättelymfocyter och andra faror.
Men, konstaterar dr Jones, när ubåten krympts till skalan 1:10000 är vatten tjockare än sirap; farkosten skulle fastna och bli manöveroduglig. Den skulle ändå kastas fram och tillbaka eftersom den skulle bombarderas med nanopartiklar. Alla fria molekyler befinner sig i slumpartad och snabb så kallad termisk rörelse. Omgivningen är dessutom full av klibbiga ytor som gör det möjligt för proteiner att binda sig till varandra. Så ubåtens fönster skulle snabbt täckas av en ogenomskinlig hinna. Slutsatsen är att för den som vill behärska nanovärlden krävs ett nytt slags tänkande.
– Man behöver inte tillföra någon energi för att starta maskinen, säger Heiner Linke. Den stegvisa förflyttningen kommer från den termiska rörelsen, från de molekyler som bombarderar konstruktionen från alla håll. Den energi vi tillför – genom att höja koncentrationen av jonerna – är till för att styra rörelsen.
En biodator med muskler
I väntan på mer avancerade proteinmotorer kan man utnyttja dem som redan finns i naturen. En förbluffande tillämpning är en biodator som ska drivas med muskelkraft. Att det här är fullt möjligt har visats i ett EU-projekt, Bio4Comp. Våra muskler – vare sig de finns på skelettet, i hjärtat eller i kärlväggar – består av miljarder proteinmotorer.
När en muskel sätts i arbete hugger muskelproteinet myosin tag i det trådformade proteinet aktin och drar i det. Aktintrådar, burna och transporterade av myosinmolekyler, rör sig i ett kanalsystem – en motsvarighet till elektiska impulser på kiselchip i en vanlig dator.
För själva motorsystemet har Alf Månsson, professor i fysiologi vid Linnéuniversitetet i Kalmar, och expert på muskler, medverkat.
– Nätverket är avpassat efter det problem som ska lösas. Matematiker och datavetare i projektet räknar ut hur nätverket då ska se ut. Min egen roll är att se till att det finns tillräckligt med motorproteiner och att dessa fungerar och mår så bra som möjligt, säger Alf Månsson.
Lovande tillämpningar
Biodatorn med sina rörliga komponenter är en av de mest lovande tillämpningarna hitintills av molekylära maskinerier. Nära tillhands ligger också medicinska tillämpningar. Som att transportera och leverera läkemedel inuti i kroppen, eller att göra diagnostik med oöverträffad känslighet genom molekyler fästa vid rörliga molekylärmaskiner.
Men även konstruktioner utan direkt praktisk betydelse är ett steg på vägen mot en ny industriell revolution. Det var så den legendariske fysikern Richard P. Feynman såg saken när han sa att man inte förstått något förrän man kan bygga det.
Text: Göran Frankel på uppdrag av forskning.se
Nobelpris för världens minsta maskiner
En väldigt liten hiss, konstgjorda muskler och minimala motorer. 2016 års Nobelpris i kemi gick till fransmannen Jean-Pierre Sauvage, amerikanen Sir Fraser Stoddart och holländaren Bernard L. Feringa för deras formgivning och framställning av molekylära maskiner.
Fraser Stoddarts molekylära hiss. Illustration: Johan Jarnestad
Jean-Pierre Sauvage visade hur man kunde sluta två ringformade molekyler kring varandra som öglor i en kedja. Fraser Stoddart trädde ringformade molekyler på en axel. Elektromagnetiska skillnader mellan ring och axel gjorde att ringen förflyttades som en skyttel mellan två lägen på axeln när värme tillfördes. Stoddart byggde också med hjälp av denna princip en molekylär ”hiss” som kunde lyfta 0,7 nanometer från en yta.
Den tredje pristagaren, Ben Feringa, konstruerade den första molekylära motorn. Två platta strukturer sammanbundna med ett par kolatomer bildade ett par rotorblad. När UV-ljus tillfördes satte sig rotorn i rörelse. När Feringa fick nobelpriset kunde hans rotor göra tolv miljoner varv i sekunden. Han byggde också en ”nanobil” bestående ett molekylärt chassi med fyra motorer vars rotationer satte chassit i rörelse.
Den aktuella stjärnan, Betelgeuse, syns i stjärnbilden Orion. Dock har den minskat kraftigt i ljusstyrka på kort tid. I februari i år var ljusstyrkan nere på ett minimum, men har sedan dess ökat igen. Denna ljusförändring hos stjärnan har kunnat iakttas med blotta ögat.
Supernovaexplosion eller gigantiskt moln av damm
Försvagningen i ljusstyrka i början av året blev särskilt spännande med tanke på att den röda superjätten snart förväntas dö i en supernovaexplosion, ett extremt ovanligt fenomen i Vintergatan. Massor av teleskop har därför riktats mot Betelgeuse världen över. Kunde den kraftiga nedgången i ljusstyrka vara ett förstadium till en supernovaexplosion? Den frågan upptog ett mycket stort intresse hos forskare i våras.
Men forskarvärlden drog sedan slutsatsen att det inte är en supernovaexplosion på gång just nu, och då fördes istället en annan teori fram, nämligen att ljusförsvagningen kunde bero på ett gigantiskt moln av damm som dolde ljuset i synriktningen mot Jorden. Ett antal vetenskapliga artiklar publicerades med denna slutsats. Men inte heller det visar sig nu vara förklaringen. Nu har nämligen en grupp astronomer kommit fram till att den aktuella försvagningen i ljusstyrka beror på något helt annat.
– Stjärnans yta har stora områden med glödande gas som har svalnat flera hundra grader. Dessa områden lyser mycket mindre, säger Nils Ryde, astronom vid Lunds universitet.
Mindre lyskraft där gasen är svalare
Nils Ryde och några amerikanska forskarkollegor har i en studie analyserat utvecklingen av ljusstyrkan hos Betelgeuse under en femårsperiod. De har studerat ljuset från stjärnan i olika våglängder och kan därav konstatera att Betelgeuse har gigantiska områden med svalare gas som kommit upp till ytan. Observationer av ljus i olika våglängder gör det möjligt att undersöka olika lager av stjärnan.
Tyngdkraften vid stjärnans yta är flera storleksordningar mindre än hos vår egen sol, vilket innebär att de yttre skikten lätt kan kastas ut och lämna stjärnan men också att utsträckta, turbulenta områden kan utvecklas.
– Dessa områden skulle kunna bli lika stora som avståndet mellan Jorden och Mars, säger Nils Ryde.
Sådana svalare områden har tidigare förutspåtts teoretiskt, baserat på datorsimuleringar av astronomen Bernd Freytag vid Uppsala universitet. Den aktuella forskningsstudien har nu alltså lyckats göra bekräftande observationer kring de kallare gasytorna. Resultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Astrophysical Journal. För egen del är Betelgeuse på väg tillbaka till den ljusstyrka som den hade i början av 2019.
Ljusförsvagningen inträffade under medeltiden
– Tyvärr måste vi alltså vänta lite längre för att uppleva en supernovaexplosion i närheten av oss. Vid en sådan händelse skulle Betelgeuse bli lika ljus som halvmånen i mer än ett år. Den skulle kasta skuggor på natten och vara synlig under dagen, säger Nils Ryde.
Efter supernovaexplosionen skulle stjärnan försvinna från himlen och då rita om Orions stjärnbild. Astronomerna räknar med att Betelgeuse kan explodera när som helst, i alla fall inom 100 000 år, vilket astronomiskt sett är en mycket kort period. Vi på Jorden befinner oss hur som helst på säkert avstånd när det väl inträffar. Betelgeuse ligger cirka 700 ljusår från oss.
– Det innebär för övrigt också att den kraftiga ljusförsvagning som vi såg tidigare i år egentligen inträffade under medeltiden, men är synlig för oss först nu, säger Nils Ryde.
Nils Ryde, universitetslektor, Institutionen för astronomi och teoretisk fysik vid Lunds universitet, nils.ryde@astro.lu.se
Hjärnan är vårt mest komplicerade organ och också det som är svårast att studera. Genom att utveckla flexibla elektroder tunnare än hårstrån, arbetar forskare vid Neuronano Research center vid Lunds universitet med att ta fram nya metoder som kan registrera signaler från hjärnans nervceller för att på så vis lära oss mer om hjärnan.
– Det finns en rad neurologiska sjukdomstillstånd, till exempel kronisk smärta, epilepsi och Parkinsons sjukdom, där vi bättre vill förstå mekanismer för att sedan kunna behandla på bästa sätt, säger professor Jens Schouenborg, som leder forskargruppens arbete.
Tanken är att dessa elektroder också ska kunna användas för att behandla hjärnans sjukdomar lokalt.
Skonsam transport av läkemedel
En utmaning har varit att både implantat och elektroder som förs in i hjärnvävnaden kan orsaka en lokal förlust av nervceller och inflammation som kan skada hjärnan. Nu har forskargruppen konstruerat nanopartiklar med läkemedel som kan föras in med hjälp av elektroderna in i hjärnan, där de levererar läkemedlet precis där det behövs.
Metoden har testats på möss och forskarna såg att läkemedlet minskar den oönskade aktiviteten hos de mikrogliaceller som ska fungera som hjärnans immunförsvar vid en skada i hjärnan, och att inga nervceller skadades av elektroderna.
– Den här metoden är en viktig pusselbit som ger oss en förbättrad kontroll över miljön och vävnaden runt omkring elektrodimplantat i hjärnan. Vi har använt läkemedlet Minocycline, som har nervcellsskyddande egenskaper och som även dämpar de aspekter av inflammation som vi vill dämpa, säger Johan Agorelius, doktorand vid Lunds universitet.
Väldigt mjuka elektroder
Det ligger ett gediget och tidskrävande forskningssamarbete bakom utvecklingen av de läkemedelsfrisättande nanopartiklarna. En utmaning har varit att utveckla nanopartiklar som frisätter läkemedlet under lång tid, men det har också tagit tid att få fram exakt vilken dos som ska användas i hjärnan.
– Nanopartiklarna sugs upp av gelatinet, som sedan torkar och kapslar in partiklarna. Gelatinet har den fördelen att det är hårt när det är torrt, men mjuknar när det förs in i hjärnvävnaden. Där löses det upp och nanopartiklarna frisätts lokalt innan de bryts ned efter en tid, förklarar Alexander Dontsios Holmkvist, doktorand vid Lunds universitet som utvecklat nanopartiklarna.
Elektroderna som forskargruppen i tidigare studier utvecklat är så mjuka att de inte ens klarar av ytspänning från vatten. För att kunna föra in dem i hjärnan bäddas de därför in i gelatin. Forskargruppen har tidigare även visat att när elektroderna bekläds med gelatin påskyndas hjärnvävnadens läkning.
Exakt frisättning av mediciner
Metoden att frisätta läkemedlet lokalt innebär att man slipper att påverka resten av kroppen.
– Med hjälp av nanopartiklarna får man en lokal frisättning av mediciner precis där man vill att de ska frisättas. Det rör sig om en mycket låg dos; en miljon gånger mindre dos än om den getts oralt. Det behövs ingen påfyllning eftersom den frisätts under så lång tid, säger Jens Schouenborg, som tror att metoden kan bli aktuell också för lokal läkemedelsleverens till andra mjukvävnader, som till exempel för att lokalt behandla cancer. Men innan dess krävs mer studier.
I över ett decennium har astronomer förundrats och gäckats av fenomenet som kallas radioblixtar. Dessa oerhört ljusstarka men extremt korta salvor av radiovågor – som varar bara millisekunder – når jorden ända från galaxer miljardtals ljusår bort.
I april 2020 upptäcktes radioblixtar för första gången från vår galax, Vintergatan, med radioteleskopen CHIME i Kanada och STARE2 i USA. Det oväntade utbrottet spårades till en tidigare känd källa bara 25 000 ljusår från jorden i stjärnbilden Räven. Forskare över hela världen reagerade snabbt med många olika teleskop för att följa upp upptäckten.
Källan bevakades av fyra europeiska teleskop
En forskargrupp som leds av Franz Kirsten vid Chalmers riktade fyra av Europas bästa radioteleskop mot källan, som har beteckningen SGR 1935+2154.
– Vi visste inte vad vi kunde vänta oss. Våra radioteleskop hade tidigare knappt kunnat se radioblixtar, och den här källan tycktes hålla på med något helt nytt. Vi hoppades att bli förvånade, säger Mark Snelders, teammedlem vid Anton Pannekoek-institutet för astronomi vid Amsterdams universitet.
Radioteleskopen, ett vardera i Nederländerna och Polen samt två vid Onsala rymdobservatorium i Sverige, bevakade källan varje natt under mer än fyra veckor efter upptäckten av den första blixt: totalt blev det 522 timmars observationer.
En illustration av de fyra europeiska teleskop som fångade millisekundsnabba signaler från en extrem, magnetiserad stjärna i vår galax. Längst bak ses Sveriges två största teleskop. Bild: Danielle Futselaar.
På kvällen den 24 maj fick laget överraskningen de hade letat efter. Klockan 23:19 lokal tid fångade Westerbork-teleskopet i Nederländerna, som då var det enda i tjänst, en dramatisk och oväntad signal: två korta signaler, var och en millisekund lång men med 1,4 sekunders mellanrum.
Kenzie Nimmo, astronom vid Anton Pannekoek-institutet för astronomi och ASTRON, också i Nederländerna, är medlem i teamet.
– Vi såg tydligt två blixtar, extremt nära i tid. Precis som med blixten från samma källa den 28 april påminde detta om radioblixtarna som vi hade sett från det avlägsna universum, fast inte lika starka. De två blixtarna som vi upptäckte den 24 maj var ännu ljussvagare, sa hon.
Länk mellan radioblixtar och magnetarer
Detta var ett nytt, starkt bevis för en länk mellan radioblixtar och magnetarer, tänkte forskarna. Liksom mer avlägsna radioblixtkällor verkade SGR 1935+2154 blixtra till med slumpmässiga mellanrum och med ett enormt spann i signalstyrka.
– De starkaste blixtarna från denna magnetar är minst tio miljoner gånger starkare än de svagaste. Vi frågade oss själva, kan detta gälla även för radioblixtar från utanför vår galax? Om det stämmer skapar universums magnetarer strålar av radiovågor som kontinuerligt korsar hela kosmos – och många av dessa kan vara inom räckhåll även för våra relativt små teleskop, säger teammedlem Jason Hessels vid Anton Pannekoek-institutet för astronomi och ASTRON.
Neutronstjärnor är de små, extremt täta resterna efter kortlivade, tunga stjärnor som exploderat som supernovor. I 50 år har astronomer studerat pulsarer, som är neutronstjärnor som med klockliknande regelbundenhet skickar ut pulser av radiovågor och annan strålning. Alla pulsarer antas ha starka magnetfält, men de mest extrema kallas magnetarer. Magnetarerna är de starkaste kända stjärnorna i universum, var och en med ett magnetfält hundratals biljoner gånger starkare än solens.t
Nu planerar forskarna att med radioteleskopen fortsätta bevaka SGR 1935+2154 och andra magnetarer i vår närhet i rymden, i hopp om att fastställa just hur dessa extrema stjärnor skapar sina korta men intensiva blixtar.
Forskare har lanserat många idéer för hur radioblixtar kan alstras. Franz Kirsten, astronomen vid Onsala rymdobservatorium, Chalmers, som ledde projektet, tror att den snabba utvecklingen mot nya insikter om fenomenet kommer att fortsätta.
– Fyrverkerierna från denna fantastiska närliggande magnetar har gett oss spännande ledtrådar om hur radioblixtarna kan skapas. De blixtarna som vi upptäckte den 24 maj tyder på att det skett en dramatisk störning i magnetosfären, helt nära stjärnans yta. Andra möjliga förklaringar, som chockvågor längre ut från magnetaren, verkar mindre troliga, men jag blir jätteglad om jag har fel. Oavsett svaren kan vi förvänta oss nya mätningar och nya överraskningar under de kommande månaderna och åren, sa han.
Observationerna utfördes med 25-metersteleskopet RT1 i Westerbork, Nederländerna, både 25-metersteleskopet och 20-metersteleskopet vid Onsala rymdobservatorium, och 32-metersteleskopet i Toruń, Polen.
– Våra resultat tyder på att ljusa hänglavar kommer att gynnas av ett framtida varmare och blötare klimat, säger Per-Anders Esseen, professor emeritus på Institutionen för ekologi, miljö och geovetenskap vid Umeå universitet.
Forskarna fann att tillväxten hos ljusa hänglavar ökade starkt med mängd och varaktighet av regn, medan mörka lavar påverkades marginellt. Algerna i ljusfärgade lavar får mer ljus och har därför högre fotosyntes i regnigt och molnigt väder jämfört med alger i mörka lavar, där melaninpigment avskärmar ljuset. Resultaten visar att sambandet mellan tillväxt och nederbörd hos hänglavar beror på lavens färg, hur mycket vatten de kan lagra, deras storlek och mängden klorofyll.
Resultaten är viktiga för att förstå de faktorer som styr global, regional och lokal utbredning hos hänglavar.
– Kunskapen behövs för att kunna förutsäga hur framtida klimatförändringar kommer att påverka dessa ekologiskt viktiga skogsorganismer, säger Per-Anders Esseen.
Hänglavar livsviktiga för skogen
Lavar är komplexa symbiotiska organismer mellan svampar och/eller cyanobakterier, som passivt tar upp vatten. Hänglavar, med tunna hårlika grenar, är särskilt känsliga för miljöpåverkan som luftföroreningar, skogsbruk och klimatförändringar, men är samtidigt livsviktiga komponenter i världens skogsekosystem.
– Att förstå hur miljöfaktorer och arters funktionella egenskaper reglerar tillväxten är grundläggande för att kunna förutsäga hur lavar och andra organismer reagerar på klimatförändringar, säger Per-Anders Esseen.
Bild: Per-Anders Esseen
Lavar under luppen
Teamet bakom studien har forskat tillsammans om lavar i femton år. Nu transplanterade de hänglavar till nio granskogar i en storskalig klimatgradient, som sträcker sig från de torraste till de regnigaste områdena i Skandinavien. Syftet var att utreda det relativa bidraget från både klimatfaktorer och lavars funktionella egenskaper för tillväxten. Detta hos tre hängande lavar:
De ljusa hänglavarna garnlav (Alectoria sarmentosa)
Per-Anders Esseen, Institutionen för ekologi, miljö och geovetenskap vid Umeå universitet, per-anders.esseen@umu.se
Kristin Palmqvist, Institutionen för ekologi, miljö och geovetenskap vid Umeå universitet kristin.palmqvist@umu.se
Delrapporten om medier i 18 olika länder har publicerats inom ramen för forskningsprojektet Media for Democracy 2020 som kontinuerligt jämför hur medierna i olika länder uppfyller demokratiska mål. Projektet leds av Universitetet i Salzburg, med svenska deltagare från forskningscentret Demicom vid Mittuniversitetet.
I studien ingår de europeiska länderna Belgien, Danmark, Finland, Grekland, Holland, Island, Italien, Portugal, Schweiz, Storbritannien, Sverige, Tyskland och Österrike samt Australien, Chile, Hong Kong, Kanada och Sydkorea.
Skillnad mellan norra och södra Europa
I varje land har redaktörer och reportrar bland annat intervjuats om den undersökande journalistikens ställning. I södra Europa anges brist på resurser och avsaknad av en undersökande tradition som skäl till att verksamheten minskat. I norra Europa däremot har flera storstadsmedier tvärtom prioriterat grävande projekt och utvecklat verksamheten. I länder däremellan som Tyskland och Storbritannien håller man i stort sett ställningarna.
Några gemensamma övergripande drag i länderrapporterna är att privata lokala och regionala medier ibland kan ha svårt att satsa på grävprojekt. Public service-medier kan då fungera som en mer stabil kraft. I flera länder finns statliga fonder som stödjer undersökande journalistik.
Crowdfunding växer i omfattning
Internationella samarbeten, som vid Panama Papers, är viktiga för att ge resultat och för att stärka intresset och möjligheten för undersökande journalistik. Föreningar för grävande journalistik i norra Europa har haft en liknande roll. Läsarfinansiering via prenumerationer och crowdfunding växer i omfattning.
– Det är intressant att medieföreträdare i länder som Italien, Holland och Sverige pekar på läsarnas betydelse för att stärka den undersökande verksamheten. Här möts demokratiska och affärsmässiga motiv, säger medieforskaren Torbjörn von Krogh som är knuten till Mittuniversitetet.
Slemhosta och andningssvårigheter är viktiga symptom på de kroniska luftvägssjukdomarna KOL (kronisk obstruktiv lungsjukdom) och kronisk bronkit. Båda sjukdomarna orsakas vanligen av långvarig rökning. Enligt Hjärt-Lungfonden är KOL en av de ledande dödsorsakerna i Sverige, och bedöms av WHO, Världshälsoorganisationen, vara den tredje vanligaste dödsorsaken i världen år 2030.
Följer unga vuxna från födseln
I de aktuella studierna använde forskarna data från BAMSE-projektet (Barn, Allergi, Miljö, Stockholm, Epidemiologi). BAMSE har följt 4 089 deltagare med upprepade undersökningar från födseln mellan 1994-96 till att de fyllt 24 år.
– Vi fann till vår överraskning att kronisk bronkit och begränsat luftflöde förenligt med KOL-definitionen var relativt vanligt hos de unga deltagarna, 5,5 procent respektive 2,0 procent, säger Erik Melén, barnläkare och professor vid institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, Karolinska institutet, och studiernas sisteförfattare.
– Vanligtvis diagnostiseras dessa sjukdomar hos patienter som är äldre än 50 år, säger medförfattare Anders Lindén, lungläkare och professor vid institutet för miljömedicin, Karolinska institutet.
Doktoranden Gang Wangs analyser visar att tidiga exponeringar för luftföroreningar och rökning är riskfaktorer för kronisk bronkit, medan amning identifierades som en skyddande faktor. Återkommande lunginflammation och astma i barndomen innebär också en förhöjd risk för kronisk luftvägssjukdom senare i livet.
Riskfaktorerna rök och avgaser kan undvikas
Luften i Stockholm är relativt ren jämfört med många andra städer, och att forskarna trots detta såg negativa hälsoeffekter innebär att man måste se än allvarligare på exponering för luftföroreningar i ett globalt perspektiv.
– Det är relativt lokala utsläpp från vägtrafik som ger upphov till luftföroreningarna vi analyserat i den aktuella studien. Vi ser också ett tydligt samband mellan rökning och kronisk bronkit, som bekräftar att även kort tids exponering för tobaksrök är skadligt för hälsan. Det är alltså fullt möjligt att förebygga risken att barn senare i livet drabbas av kronisk luftvägssjukdom, säger Erik Melén, och fortsätter:
– Våra studier bekräftar förekomsten av kronisk bronkit och begränsat luftflöde hos unga vuxna, och visar att god lunghälsa grundläggs tidigt i barndomen. Resultaten pekar på möjligheten att prevention i barndomen skulle kunna övervägas för att begränsa förekomsten av kronisk luftvägssjukdom senare i livet.
Arbetet har fått ekonomiskt stöd av European Research Council, Vetenskapsrådet, Hjärt-Lungfonden, Region Stockholm och China Scholarship Council.
Erik Melén, professor vid Institutionen för klinisk forskning och utbildning, Södersjukhuset, Karolinska institutet, erik.melen@ki.se
Cancerbehandling är ofta en utmanande balansgång mellan att få bort så många tumörceller som möjligt, och att inte samtidigt orsaka alltför svåra biverkningar.
Ett av kännetecknen för tumörceller är att de oftast förökar sig snabbt och okontrollerat. Läkemedel som används för att behandla cancer – cytostatika eller kemoterapi som det också kallas – är därför framtagna för att särskilt döda snabbväxande celler. Men behandlingen dödar även normala celler som delar sig snabbt. En av de mer känsliga vävnaderna är benmärgen, där olika sorters blodceller bildas i snabb takt. Runt var fjärde lungcancerpatient som får kombinationsbehandling med cytostatikatyperna gemcitabin och karboplatin får så stor påverkan på benmärgen att biverkningarna i dessa fall är livshotande. I många fall måste behandlingen avbrytas.
Individanpassa behandlingen
Man vet att genetiska faktorer spelar en roll för individens känslighet för dessa behandlingar. Troligtvis handlar det om komplicerade interaktioner mellan många gener. Forskarna bakom den aktuella studien arbetar därför med att undersöka om det finns genetiska signaturer som kan användas för att förutsäga vilka patienter som löper hög risk att få svåra biverkningar av behandlingen. Detta för att bättre kunna individanpassa behandlingen från början – de med låg risk för biverkningar kanske kan få högre doser som får större effekt på cancercellerna, och de med högst risk kan få en annan behandling.
Vad är biologiska nätverk?
Nätverkande gener
För att hitta relevanta gener använde forskarna bland annat gennätverksanalys. Metoden kan liknas vid hur du i sociala medier kan få vänförslag från den tekniska plattformen som grundas på att du och den andra personen har gemensamma kontakter och kanske därför känner varandra. På liknande sätt kartlägger forskare biologiska nätverk baserat på interaktioner mellan olika gener eller proteiner.
Studien är ett samarbete mellan forskare inom farmakogenetik och bioinformatik. De använde sig av helgenomsekvensering av dna från 96 patienter med icke-småcellig lungcancer som behandlats med gemcitabin/karboplatin. Sekvensering av hela genomet ger information om miljoner genetiska varianter som potentiellt kan vara intressanta. Forskarna ville se om de i denna stora mängd data kunde hitta funktionella grupper av gener som var associerade till graden av toxicitet som behandlingen hade på benmärgen för olika patienter.
Reducerade till 62 genetiska varianter
I ett första steg identifierade forskarna ett nätverk av gener som var tätt kopplade till varandra, totalt 215 gener. Nätverket är berikat på gener som i tidigare studier har associerats med dessa läkemedel. I nästa steg kunde forskarna reducera antalet genetiska varianter tillhörande gennätverket ner till de 62 genetiska varianter som ingår i den slutliga prediktionsmodellen. I studien visar forskarna att modellen kan användas för att gruppera patienterna i två grupper med hög eller låg sannolikhet för att få svåra biverkningar.
– Vi tycker att det är väldigt intressant att det rör sig om gener som har med cellförökning att göra, framför allt i benmärgsceller. Vi lyckas inte bara prediktera biverkningarna för patienterna, utan prediktionsmodellen verkar också vara biologiskt relevant, säger Henrik Gréen, professor vid Institutionen för biomedicinska och kliniska vetenskaper vid Linköpings universitet.
Prediktionsmodellen behöver utvärderas i fler studier innan den kan användas i sjukvården. Allt fler avancerade genetiska analysmetoder införs successivt i den svenska sjukvården, något som gör det möjligt att på sikt införa den här typen av metoder, som bygger på analys av många gener samtidigt.
– Vi vill verka för en standard inom translationell bioinformatik och visa att samma typ av metodik kan appliceras på flera olika medicinska frågeställningar. Även om patientmaterialet är litet kan vi visa att det här tillvägagångssättet kan användas för att förutsäga graden av biverkningar för patienter, säger Mika Gustafsson, universitetslektor vid Institutionen för fysik, kemi och biologi (IFM) vid Linköpings universitet, som har lett studien tillsammans med Henrik Gréen.
Henrik Gréen, professor, henrik.green@liu.se
Mika Gustafsson, universitetslektor, mika.gustafsson@liu.se
Idag bor 55 procent av världens befolkning i städer. År 2050 beräknas den siffran ha stigit till 68 procent, enligt FN. Städerna producerar redan 70 procent av världens växthusgaser. Byggnader och byggande står för 40 procent av de energirelaterade utsläppen av koldioxid. Den snabba urbaniseringen ställer nya krav som behöver bemötas på ett ekologiskt, ekonomiskt och socialt hållbart sätt.
Hitta innovativa sätt att bygga
– Om vi fortsätter som hittills har vi ingen chans att ens komma i närheten av klimatmålen. Nu behöver vi agera med nytt radikalt tänkande, vi måste göra det snabbt och öka takten i arbetet med att sänka städernas klimatpåverkan. Vi måste hitta innovativa sätt att bygga våra samhällen så att vi rör oss mot hållbarhetsmålen, och inte bort ifrån dem, säger Colin Fudge, gästprofessor i urban framtid och design, Chalmers.
Colin Fudge och hans kollega Holger Wallbaum ha upprättat ett ”Ramverk till en färdplan för den byggda miljön”. Initiativet syftar till att lägga en grund för regionala strategier som kan vägleda framtidens samhällsbyggande mot målen i FN:s Agenda 2030.
Ramverk till en färdplan för världens byggda miljö
I sitt upprättade ramverk etablerar Holger Wallbaum och Colin Fudge ett generellt angreppssätt som samhällsbyggande aktörer i varje enskild region i världen kan använda för att identifiera de åtgärder som är mest akuta och relevanta för att nå målen i FN:s Agenda 2030, baserat på lokala förutsättningar. De identifierar de nyckelfrågor som måste besvaras av alla samhällsbyggande aktörer, vilka hinder som måste övervinnas och vilka möjligheter som kommer att vara avgörande för sektorn under det närmaste decenniet.
Arbetet har genomförts i dialog med framstående forskare och samhällsbyggare jorden runt.
Läs mer om ramverket och ladda ner material här (på engelska):
Byggsektorn, fastighetsbranschen och stadsförvaltningar måste högprioritera samma mål – att drastiskt minska sin klimatpåverkan. Kraftfulla, statliga insatser är helt avgörande för möjligheterna att uppnå FN:s hållbarhetsmål. Och – allt måste ske mycket snabbt. Det är hörnstenarna i färdplanen som presenterades på världskonferensen Beyond 2020, om hållbara byggnadsmiljöer.
Världskonferensen Beyond 2020 hölls online
Ett tusental deltagare följde Beyond 2020 som arrangerades av Chalmers i samarbete med Johanneberg Science Park, Rise och Göteborgs stad. Till följd av Coronapandemin hölls den online. På konferensen diskuterades metoder för minskat klimatavtryck, lägre resursförbrukning, digital utveckling och innovativa transporter. Bland talarna fanns auktoriteter inom hållbart byggande, digitalisering och finansiering från hela världen.
Beyond 2020 har status som World Sustainable Built Environment Conference (WSBE). Arrangörer utses av iiSBE, en världsomspännande ideell organisation vars övergripande mål är att aktivt arbeta för initiativ som kan bidra till mer hållbara samhällsbyggen. Nästa WSBE hålls i Montreal 2023.
– Konferensen visade tydligt på en ökande medvetenhet om hållbarhetsfrågor hos allt fler samhällsbyggnadsaktörer. Men det räcker inte. För att nå hållbarhetsmålen krävs en gemensam förståelse hos alla aktörer för hur hållbarhetsmålen ska kunna uppnås och – inte minst – handling. Det är det vi nu vill bidra till, säger Holger Wallbaum, professor i hållbart byggande, Chalmers, och huvudansvarig för Beyond 2020.
Ordföranden i det svenska Rådet för hållbara städer, Helena Bjarnegård, välkomnar deras initiativ.
– Vi är medvetna om att vi måste leverera förändringar för att ta itu med klimatet, den biologiska mångfalden, resursbrist och segregation. Vi behöver utveckla hållbara livsmiljöer inte minst för människors hälsas skull. Ramverket till en färdplan för den byggda miljön ger ett skarpt men nödvändigt förslag på konkreta åtgärder för att uppnå FN:s hållbara utvecklingsmål inom en av de viktigaste sektorerna, säger riksarkitekten Helena Bjarnegård.
Föreslår 72 åtgärder i nordvästra Europa
I ramverket har Wallbaum och Fudge lagt till en detaljerad handlingsplan för nordvästra Europa som innehåller 72 konkreta förslag till åtgärder – som en inspiration för övriga världen. Förslagen handlar om allt från energieffektiviseringar och forskning kring nya byggmaterial, digitala verktyg och renoveringsmetoder till gratis kollektivtrafik, mer grönytor och fler cykelbanor. De involverar alla samhällsbyggnadsaktörer – som arkitekter, byggare, fastighetsbolag, materialproducenter och stadsplanerare.
Flera av de högt prioriterade åtgärderna ligger under direkt statligt ansvar:
Högre skatt på koldioxidutsläpp och utnyttjande av mark och naturresurser – lägre skatt på arbete.
Statligt stöd för energieffektiva fastighetsrenoveringar.
En plan för storskalig produktion av hållbara, prisvärda bostäder.
Ökat tempo i utfasningen av fossila bränslen till förmån för eldrift från förnybara källor.
– Här har politiker och myndigheter en nyckelroll, eftersom det är politiska beslut som beskattning, riktat stöd och nationella strategier som kan bana väg för de radikala förändringar vi föreslår. Men alla aktörer med inflytande över den byggda miljön måste bidra med förändringar. I andra delar av världen kan det vara näringslivet som spelar motsvarande huvudroll, säger Holger Wallbaum.
Åtgärder måste anpassas efter region
Wallbaum och Fudge är tydliga med att de föreslagna åtgärderna är specifikt avsedda för länderna i Nordvästeuropa och att deras arbete ska ses som en inbjudan till diskussion. Olika aktörer jorden runt är bäst skickade att föreslå vilka åtgärder som är mest akuta och relevanta i deras respektive regioner, utifrån regionala förutsättningar, menar de.
– Nyckelpersoner och institutioner i olika delar av världen har antagit utmaningen att upprätta noder för utvecklingen av regionala strategier. Från Chalmers sida har vi erbjudit oss att stötta med global samordning. Vårt förslag är att alla noder presenterar sina framsteg för utvärdering och vidareutveckling på en världskonferens vart tredje år, närmast i Montreal 2023, säger Colin Fudge.
Åtgärdsplan för samhällsbyggande i nordvästra Europa
Holger Wallbaum och Colin Fudge har konkretiserat 76 akuta hållbarhetsåtgärder i nordvästeuropa (Tyskland, Sverige, Danmark, Finland, Nederländerna, Storbritannien, Irland, Norge, Belgien, Schweiz). Ett axplock:
Upprätta renoveringsplaner med fokus på energieffektiviseringar för alla befintliga fastighetsbestånd senast 2023. Undvik att riva och bygga nytt när det är möjligt att renovera.
Halvera utsläppen från produktion av byggmaterial till 2025. Övergången till fler material med mindre klimatpåverkan måste accelerera.
Öka takten i utfasningen av fossila bränslen i transportsektorn till förmån för eldrift – med t ex förbud för nya bensin- och dieselbilar 2030.
Fördubbla tillgången på gång- och cykelbanor i städerna till 2030.
Erbjud gratis kommunal kollektivtrafik för alla skolbarn och för alla över 70 år.
För in klimatperspektivet som en obligatorisk del av arkitektbranschens etiska riktlinjer.
Öka andelen grönytor med 20 procent i alla städer senast 2030.
Koncentrera forskningen på utvecklingen av nya byggmaterial med lägre koldioxidavtryck, digitala verktyg för den byggda miljön och nya energieffektiva renoveringsmetoder.
Holger Wallbaum, professor i hållbart samhällsbyggande, Chalmers, och ledamot av Kungliga Ingenjörsvetenskapsakademien, holger.wallbaum@chalmers.se
Colin Fudge, professor, Royal Melbourne Institute of Technology, gästprofessor i urban future and design, Chalmers, Kung Carl XVI Gustav professor i miljövetenskap, colin.fudge@rmit.edu.au
Idag finns nya och betydligt mer långsiktiga data än tidigare av kontinuerlig glukosmätning för personer med typ 1-diabetes. Tekniken, som hela tiden bevakar blodsockernivån, ger gynnsamma effekter på flera års sikt. Så kallad CGM (continuous glucose monitoring), ersätter de klassiska bärbara blodsockermätarna, som kräver stick i fingret ett flertal gånger per dygn. Allt fler personer med typ 1-diabetes har tillgång till behandlingen.
Med CGM sker en kontinuerlig glukosmätning, via en tunn fibertråd under huden, som rapporterar om blodsockernivån till personen som bär den, via telefon eller en separat dosa. Ett larm kan ställas in som varnar vid för låga eller höga värden.
De tidigare kliniska prövningar som har gjorts av kontinuerlig glukosmätning har undersökt användningen under cirka sex månader. I den aktuella prövningen utvärderades patienter under betydligt längre tid – två och ett halvt år.
Flera positiva effekter påvisade
I studien ingick 108 vuxna patienter vid 13 olika sjukhus i Sverige. Alla patienter hade injektionsbehandling med insulin.
Diabetes innebär för högt blodsocker
Diabetes är inte en utan flera olika sjukdomar med olika orsaker. Den gemensamma nämnaren är att blodsockret är för högt.
Över 500 000 personer har diabetes i Sverige idag. Av dem har 85-90 procent typ 2-diabetes. Det är cirka 150 000 i Sverige som har sjukdomen utan att veta om det.
Vid typ 1-diabetes slutar kroppen att bilda insulin. Insulin kan bara ges i injektioner, så en person med typ 1-diabetes måste tillföra insulin från dag ett i sin sjukdom.
Vid typ 2-diabetes bildar kroppen fortfarande insulin men det kan finnas ett insulinmotstånd som gör att insulinmängden inte räcker till.
Båda typerna av diabetes leder – om de är obehandlade – till att blodet innehåller för höga nivåer glukos (hyperglykemi).
Källa: Diabetesförbundet
Resultaten publiceras i den vetenskapliga tidskriften Diabetes Care och visar att kontinuerlig glukosmonitorering, CGM, har ett flertal positiva effekter över lång tid för personer med typ 1-diabetes.
Den genomsnittliga blodsockernivån sjönk med ett så kallat HbA1c-värde om 4 mmol/mol under prövningstiden, vilket är en tydlig förbättring trots att patienterna hade mindre support från vårdpersonal under studietiden med CGM än vid kapillär testning, den äldre tekniken.
Tiden med mycket låga blodsockervärden, under 3,0 mmol/l, som ger kognitiv påverkan och ofta är obehagligt för patienten, minskade med cirka 70 procent. Svängningar i blodsockret minskade och patienterna trivdes bättre med behandlingen, och var mindre rädda för alltför låga blodsockervärden.
Tekniken gav alltså effekter som var både medicinskt skyddande för patienterna, men som också ökade deras psykiska välmående, och därmed möjligheterna till en långsiktigt väl fungerande behandling.
Behandlingen inte självklar överallt
Ansvarig för studien är Marcus Lind, professor i diabetologi på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, och överläkare i Uddevalla. Studien genomfördes vid den forskningsenhet inom NU-sjukvården som han leder.
– I dag får de flesta personer med typ 1-diabetes i Sverige behandlingen. Det är dock viktigt för beslutsfattare att ha mer långsiktiga data som underlag för vilka behandlingar som ska subventioneras och stödjas, säger Marcus Lind.
– Vi har haft perioder där behandlingen har ifrågasatts i vissa delar av landet, även om den har blivit alltmer etablerad efter hand. Robusta data är också viktigt i perioder där finansiering för olika hjälpmedel diskuteras allt mer, fortsätter han.
– Studien är också viktig ur ett internationellt perspektiv eftersom behandlingen inte är tillgänglig för de flesta personer med typ 1-diabetes i världen – och detta gäller även i västerländska länder. Det behövs långsiktiga data för att fler patienter ska kunna erhålla behandlingen. Den aktuella studien visar att när patienter får behandlingen, tillsammans med support på den nivå som rekommenderas i klinisk praktik under längre perioder, så förbättras många viktiga variabler för personer med typ 1-diabetes, och är därför viktig för patienter med typ 1-diabetes i hela världen, säger Marcus Lind.
Marcus Lind, professor i diabetologi på Sahlgrenska akademin vid Göteborgs universitet, och överläkare i Uddevalla, marcus.lind@gu.se
Det visar forskning av ett internationellt team koordinerat av forskare vid Karolinska Institutet.
– Vi är glada att kunna rapportera en minskning i dödlighet på 71 procent för gruppen som fick baricitinib utöver ordinarie vård. Detta resultat är särskilt uppmuntrande eftersom studien inkluderade en stor kohort av äldre patienter, en grupp som ofta utesluts i andra försök, säger Volker Lauschke, forskarassistent vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.
Studien inkluderade 83 patienter som var inlagda på sjukhus i Italien och Spanien med covid-19-lunginflammation och behandlades med baricitinib utöver ordinarie vård. För 17 procent av dessa patienter förvärrades förloppet tills de antingen dog eller behövde invasiv ventilatorbehandling. Detta kan jämföras med 35 procent i en matchad kontrollgrupp på ytterligare 83 patienter som fick enbart ordinarie behandling. Patienterna hade en genomsnittsålder på 81 år.
Minskning av inflammation
Läkemedlet tolererades generellt väl, med en minskning i inflammation redan från första behandlingsdagen. Ingen av patienterna drabbades av blödningsrubbningar eller blodpropp, vilket är två potentiella biverkningar av långvarig baricitinibanvändning.
Alla patienter behandlades med blodproppshämmande läkemedel. Några biverkningar, inklusive bakterieinfektioner och mag-tarm- och hjärt-kärlkomplikationer, noterades dock, även om dessa också observerades i kontrollgruppen så det är oklart vad, om något, kan hänföras till baricitinib.
I en tidigare studie har samma forskarlag rapporterat hur de använde artificiell intelligens (AI) för att identifiera baricitinib som en lovande kandidat för covid-19-behandling. Den studien visade hur läkemedlet hämmade inflammation och minskade den virala mängden av sars-cov-2.
Miniatyrlever i 3D
I den nuvarande studien utvecklade forskarna dessa fynd genom att visa hur interferoner, cytokiner som tillverkas av kroppens celler som svar på virusattacker, markant ökar uttrycket av ACE2-receptorer som används av coronaviruset för att ta sig in i cellerna. Trots att leverskada är vanligt vid allvarliga fall av covid-19 har det saknats kunskap om mekanismerna vid sars-cov-2-infektion i levern.
Genom att kombinera 3D miniorgan (organoider) av mänskliga leverceller, RNA-sekvensering och högupplöst mikroskopi kunde forskarna visa att baricitinib backade förändringar i ACE2-genuttryck som orsakats av interferoner och minskade virusets förmåga att sprida sig. Intressant nog hade interferoner inte samma effekt på ACE2-receptorn i lungorganoider, vilket tyder på att dessa signalproteiner påverkar lung- och leverorgan på olika sätt.
Cytokiner är en grupp proteiner och peptider vars funktion är att bära kemiska signaler. De fäster sig till specifika receptorer på målcellerna och tillverkas enbart när de behövs. De har många olika sorters målceller. Vissa cytokiner bidrar till immunsystemet, och en del andra stimulerar bildandet av röda och vita blodkroppar.
Verkar dubbelt
– Våra fynd förklarar hur baricitinib motverkar både cytokininflammation och viral spridning, samt ger stöd för ytterligare utvärdering i randomiserade kontrollerade studier, säger Ali Mirazimi, adjungerad professor vid institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet.
Forskarna noterar att en begränsning i den här studien är bristen på en placebogrupp, vilket ingår i de pågående randomiserade, kontrollerande studier som är sponsrade av läkemedelsföretag.
Den kliniska studien leddes av forskare vid Imperial College London, Storbritannien, Complejo Hospitalario Universitario de Albacete, Spanien, och University of Pisa, Italien. De mekanistiska studierna på 3D mänskliga vävnadsmodeller gjordes vid Karolinska Institutet.
Några av forskarna har redovisat intressekonflikter, inklusive föreläsningsarvoden och forskningsanslag från läkemedelsbolag som säljer baricitinib. Några av författarna har grundat företag som utvecklar teknologier som omnämns i den här studien. Ytterligare information om potentiella intressekonflikter finns i artikeln.
Baricitinib
Baricitinib är ett läkemedel för vuxna som tas en gång dagligen för behandling av måttlig till svår ledgångsreumatism.
Läkemedlet hämmar enzymet januskinas, som agerar som en ”på”- och ”av”-knapp i många cellfunktioner.
Det fungerar genom att störa de inflammatoriska processerna i immunsystemet samt genom att blockera virus från att komma in i cellerna. Det ses som en potentiell behandlingskandidat mot covid-19.
Vetenskaplig artikel:
JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality(Justin Stebbing, Ginés Sánchez Nievas, Marco Falcone, Sonia Youhanna, Peter Richardson, Silvia Ottaviani, Joanne X. Shen, Christian Sommerauer, Giusy Tiseo, Lorenzo Ghiadoni, Agostino Virdis, Fabio Monzani, Luis Romero Rizos, Francesco Forfori, Almudena Avendaño Céspedes, Salvatore De Marco, Laura Carrozzi, Fabio Lena, Pedro Manuel Sánchez-Jurado, Leonardo Gianluca Lacerenza, Nencioni Cesira, David Caldevilla Bernardo, Antonio Perrella, Laura Niccoli, Lourdes Sáez Méndez, Daniela Matarrese, Delia Goletti, Yee-Joo Tan, Vanessa Monteil, George Dranitsaris, Fabrizio Cantini, Alessio Farcomeni, Shuchismita Dutta, Stephen K. Burley, Haibo Zhang, Mauro Pistello, William Li, Marta Mas Romero, Fernando Andrés Pretel, Rafaela Sánchez Simón-Talero, Rafael García-Molina, Claudia Kutter, James H. Felce, Zehra F. Nizami, Andras G. Miklosi, Josef M. Penninger,Francesco Menichetti, Ali Mirazimi, Pedro Abizanda and Volker M. Lauschke) Science Advances
Kontakt:
Volker M. Lauschke, forskarassistent, Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet, volker.lauschke@ki.se
Ali Mirazimi, adjungerad professor, Institutionen för laboratoriemedicin, Karolinska Institutet, ali.mirazimi@ki.se
