Nya rön om hur celler rör sig
Signalvägar som cellen använder för att ändra form på membranet, som gör att cellen till exempel kan äta upp bakterier eller sprida ut sig över en yta, studeras i den avhandling som Anna Gustavsson försvarar vid Umeå universitet den 5 mars.
När vi attackeras av sjukdomsframkallande bakterier försöker våra försvarsceller att äta upp och förstöra dessa. Denna process är viktigt för att eliminera bakterien och då också sjukdomen. Cellen äter upp bakterier genom att stimulera sitt flexibla skelett av aktintrådar så att cellmembranet omformas för att omsluta bakterien och sedan dra in den i cellen.
För att förstå hur cellens aktinskelett regleras vid denna process har Gustavsson i sin avhandling studerat upptaget av magsjukebakterien Yersinia pseudotuberculosis. Yersinia uttrycker ett protein på sin yta, invasin, som binder till en mottagare, b1A-integrin, som finns på ytan hos våra celler. Denna bindning aktiverar cellerna att äta upp bakterien. Sjukdomsframkallande varianter av Yersinia har förmågan att stoppa upptagsprocessen genom att spruta in ”gifter” i cellen. Eftersom Yersinia kan stoppa upptaget och man vet vilka gifter som är inblandade i denna process kan man studera mekanismen för bakterieupptag från två håll med Yersinia; vilka processer som aktiveras vid upptag med ”gift-fria bakterier och vilka processer ”gifterna” blockerar när de uttrycks.
I den första delen av denna avhandling studerades effekterna av ett av dessa ”gifter”, YopH i makrofager. Makrofager är en sorts vit blodkropp som effektivt kan äta upp och förstöra fientliga bakterier och är därför också en cell som Yersinia kommer i kontakt med vid en infektion. Det visade sig att YopH specifikt inaktiverar två proteiner, p130Cas och ADAP, som är kopplade till aktiverade b1A-integriner. Inaktiveringen av dessa proteiner gör att de signaler som är nödvändiga för cellens upptag av bakterier stoppas.
I den andra delen av avhandlingen studerades mekanismerna för b1A-medierat upptag i detalj. b1A sitter i cellmembranet där en stor del exponeras utanför cellen och en liten del finns inne i cellen. Denna lilla intracellulära del aktiverar signaler i cellen när b1A binder till t.ex. invasin på Yersinia, där en del av dessa signaler leder till att Yersinia äts upp. För att hitta vilken del av b1A som är viktigt för att aktivera dessa signaler användes celler som uttrycker b1A där den intracellulära delen muterats på olika sätt. Där visade det sig att den halva av den intracellulära delen av b1A som är längst bort från membranet var viktig för att aktivera signaler som driver upptag, vilket möjliggör senare studier för att identifiera vilka signaler som aktiveras via denna del av b1A.
En annan aktinberoende process som aktiveras av integriner är spridning av celler över en yta som täckts med integrin-bindande ämnen. Förståelsen av hur celler binder till integriner, sprider ut sig och senare vandrar iväg över ytan är viktiga för förståelsen av processer som sårläkning, inflammationssvar och tidig fosterutveckling, men också spridningen av cancer (metastaser). När celler med b1A på ytan tilläts sprida ut sig på invasin resulterade det i platta celler (liknande ett stekt ägg). En annan sorts b1-integrin, b1B, har ett annat utseende än b1A på den intracellulära delen som är längst bort från membranet, men ser annars likadan ut. Denna integrin kunde bara förmedla en partiell spridning med enbart håriga utskott runt hela den annars runda cellen. Dessa utskott som tros fungera som cellens känselspröt kallas för filopodier och består av täta buntar med parallella aktintrådar. Denna observation att b1B bara kan bilda filopodier, har gjort det möjligt att studera bildandet av filopodier isolerat från andra former av spridning, vilket tidigare varit mycket svårt. Här visade det sig att ett komplex av signalproteiner, som inte påvisats vara inblandade i filopodie-bildning tidigare, är viktiga för denna typ av spridning, medan vissa andra proteiner som man tidigare trott varit viktiga inte är det.
E-publicering av avhandlingen finns på:
http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-183
Fredag den 5 mars försvarar Anna Gustavsson, institutionen för Molekylärbiologi, Umeå universitet, sin avhandling med titeln: Effects of invasin and YopH of Yersinia pseudotuberculosis on host cell signaling. Svensk titel: Effekter av proteinerna invasin och YopH från bakterien Yersinia Pseudotuberculosis på värdcellen.
Disputationen äger rum kl. 09.00 i Major Groove, Byggnad 6L, NUS
Fakultetsopponent: Professor Arnoud Sonnenberg, Div. of Cell Biology, The Netherlands Cancer Inst., Amsterdam, Nederländerna
Anna Gustavsson är född upp uppvuxen i Piteå och har en Fil. Mag. i Molekylärbiologi från Umeå universitet. Forskningen har utförts vid institutionen för Molekylärbiologi, Umeå universitet.
Kontaktinformation
Anna Gustavsson nås på:
Tel: 090-785 67 53
E-post: anna.gustafsson@molbiol.umu.se
