Vita blodkroppar påverkar sig själva att invadera vävnader

Vita blodkroppar eller lymfocyter, immunförsvarets viktigaste celler, står för immunförsvaret i hela kroppen genom sin unika förmåga att cirkulera i blodomloppet och i lymfkärlen, och därifrån passera ut till kroppens olika vävnader, lymfatiska såväl som icke-lymfatiska. Förståelsen av de mekanismer som reglerar lymfocyters vidhäftning till kärlväggar och deras förflyttning (migration) ut i vävnaderna samt samspel med celler och komponenter extracellulärt i vävnadernas är inte fullständig. Syftet med denna avhandling är att belysa molekylära mekanismer som styr T-lymfocyters vidhäftning och förflyttning ut i vävnaderna som svar på närvaro av kroppsegna signalmolekyler.

Studierna i denna avhandling visar att proteinet Thrombospondin-1 (TSP-1) uttrycks med hög omsättningshastighet i T-lymfocyter, vilket visar sig genom variationer i uttrycket på cellytan. Uttrycket regleras av Stromal Cell Derived Factor-1 (SDF-1) och vidhäftning till fibronectin och kollagen typ IV. Bindningsstället för calreticulin (CRT) på TSP-1, vilket omfattar aminosyrorna 19-32, visades vara en viktig utlösande faktor för förflyttning av T-celler i ett tredimensionellt matrix av kollagen typ 1. Chemokinen SDF-1 stimulerade förflyttning via signaleringsvägen calreticulin-TSP-1. Kroppseget calreticulin som binder till N-terminalen hos kroppseget TSP-1 framkallade en rörelseskapande signal genom C-terminaldomänen hos TSP-1 och dess cellytereceptor integrin-associerat protein (IAP, CD47). Experiment med inhibering av ligandbindning till CD91-receptorn med hjälpa av receptor-associerat protein (RAP) och små störande RNA-bitar tydde på att CD91 är en viktig faktor i TSP-1-medierad T-cellsadvidhäftning och förflyttning. Dessa resultat avslöjar en autokrin mekanism av interaktion mellan CRT-TSP-1-CD47-CD91 för kontrollen av T-cellers rörlighet och förflyttning inom tredimensionella extracellulära matrixsubstrat. Att sekretionen T-lymfocyternas utsöndring av TSP-1 är autokrin innebär att TSP-1 verkar på samma cell som utsöndrar det.

Data från studien visar att T-cellers vidhäftning och förflyttning är händelser i en sekvens som styrs av ett antal interagerande cellytemolekyler där kroppseget TSP-1 fungerar som nav. Sammanfogning av CD3-receptorn och T-cellsantigenkomplexet ger vidhäftning av T-celler till kärlvägg genom denna mekanism. Interaktioner mellan CRT och TSP-1:s N-terminaldomän framkallar spridning i cytoplasman och förstärker vidhäftningen, medan en motverkande signaleringsväg som ger upphov till interaktion mellan TSP-1:s C-terminaldomän ger upphov till förflyttning. Upptag av TSP-1 med hjälp av CD91-receptorn är en avgörande del av denna förflyttningsgivande signaleringsväg.

Sammanfattningsvis beskriver studien en tidigare okänd styrmekanism för T-cellers vidhäftning till kärlväggar och förflyttning inom olika vävnaders extracellulära matrixsubstrat, utanför blodomloppet.

Måndag 24 oktober försvarar ShuShun Li, Inst. för klinisk mikrobiologi, Umeå universitet samt Inst. för laboratoriemedicin, Avd. för klinisk immunologi, Karolinska institutet, Huddinge, sin avhandling med titeln ”Thrombospondin 1, an Autocrine Regulator in T Cell Adhesion and Migration”. Disputationen äger rum klockan 13.00 i sal E04, byggnad 6E, Norrlands universitetssjukhus. Umeå. Fakultetsopponent är professor Claes Dahlgren, Göteborgs universitet.

Avhandlingen kommer att försvaras på engelska.

Kontaktinformation
ShuShun Li nås på telefon 08-58 58 13 97 eller e-post ShuShun.Li@climi.umu.se.