Könshormoners effekter på nervsystemet

Neuroaktiva steroider är en grupp steroider både syntetiskt tillverkade och naturligt förekommande som påverkar nervernas funktion. Förutom att de påverkar nerverna via arvsmassan (DNA) verkar nedbrytningsrester av steroidhormonerna progesteron, deoxykortikosteron och testosteron på GABAA-receptorn genom en snabbare mekanism där arvsmassan inte är inblandad. GABA är en förkortning av Gamma Amino Butryic Acid, gamma-aminosmörsyra som är en viktig signalsubstans i centrala nervsystemet hos däggdjur.

De neuroaktiva steroidernas bindningsställen är skilda från de ställen där benzodiazepiner och barbiturater binder och verkar. Verkningsställena har välkända samband mellan struktur och aktivitet. Pregnanolonsulfat är en icke-kompetitiv GABAA-receptorantagonist och hämmar GABA-aktiverade kloridströmmar.

Agonister till signalsubstanser ger samma verkan som den kroppsegna signalsubstansen, medan antagonister ger den motsatta eller blockering av agonistens och den kroppsegna signalstubstansens effekt. Kompetitiv antagonism innebär att ämnet binder till samma bindningsställe som den kroppsegna signalsubstansen. Oftast verkar kompetitiva antagonister genom att binda till receptorn utan att aktivera den. Icke-kompetitiv antagonism innebär att ämnet verkar på en annan process i kroppen än bindning till själva receptorn.

De receptorer som steroiderna verkar på är proteiner som är uppbyggda av flera olika polypeptidkedjor, subenheter (alfa, beta, gamma) utan kovalenta bindningar mellan sig. Polypeptider (hela proteiner eller subenheter av proteiner) är kedjor av aminosyror med två ändar, terminaler, C- (kol) och N- (kväve) terminal.

Målet med avhandlingen är att undersöka om effekten av några olika signalstubstanser är beroende av GABAA-receptorns alfa-subenheter. Vidare syftar studierna till att undersöka bindningsställena för pregnanolonsulfat och om dess effekter är beroende av GABA-receptorns gamma-subenhet. Dessutom beskrivs den hämmande effekten hos pregnanolonsulfat och 3-hydroxysteroider. Forskarna ville även undersöka om effekten av de neuroaktiva steroiderna är olika om man jämför receptorer från människa och råtta och om man jämför de långa (L) och korta (S) varianterna av gamma2-subenheten.

Experimenten utfördes på äggceller från afrikanska stora klogrodan, Xenopus laevis, som försetts med rekombinanta GABAA-receptorer innehållande subenheterna alfa1, alfa4, alfa5, beta2, gamma2L och gamma2S. Strömmarna över cellmembranen, som motsvarar signalsubstansernas påverkan på receptorerna, mättes med så kallad tvåelektrods voltage-clamp-teknik.

Några slutsatser: GABA- och pentobarbitalantagonism via bicucullin beror inte på receptorns alfa-subenhet. Pregnanolonsulfats bindningsställe på receptorn är ett annat än det för zinkjoner. 3-hydroxysteroider och pregnanolonsulfat hämmar GABAA-receptorn via olika mekanismer. Neuroaktiva steroiders effekter är olika mellan olika arter och mellan den långa och den korta varianten av gamma-subenheten.

Fredag 25 maj försvarar Mozibur Rahman, Inst. för klinisk vetenskap, obstetrik och gynekologi, Umeå universitet sin avhandling med titeln Effects of neuroactive steroids on the recombinant GABAA receptor in Xenopus oocyte.
Disputationen äger rum i sal D, 9 tr., Tandläkarhögskolan, NUS, Umeå universitet. Fakultetsopponent är ass. professor Bjarke Ebert, Danish Pharmaceutical University, Danmark.

Kontaktinformation
För mer information, kontakta Mozibur Rahman på telefon 090-785 46 21 eller e-post mozibur.rahman@obgyn.umu.se.