Elongatorkomplexet – nyckelroll vid DNA-skador och nervsystemets funktion
Mutationer i gener som kodar proteinkomplexet elongator är kopplade till oförmåga att reparera DNA skador samt störningar i nervsystemets funktion. Changchun Chen, Umeå universitet, har i sin avhandling hittat ett orsakssamband som kan öka förståelsen av den neurologiska sjukdomen familjär dysautonomia (FD).
Elongator är ett proteinkomplex som är väl bevarat från jäst till människa och det tyder på att dess funktion är betydelsefull. Den primära funktionen av detta komplex i den encelliga eukaryoten Saccharomyces cerevisiae (jäst) är bildandet av de modifierade baserna mcm5U, mcm5s2U och ncm5U i vissa tRNA molekyler. tRNA behövs för avläsning av kodoner i mRNA under proteinsyntes. Närvaro av dessa baser i tRNA ökar proteinsyntesens effektivitet. Changchun Chen undersöker i sin avhandling varför avsaknad av elongatorkomplexet i jäst ger upphov till så många olika fenotyper samt den fysiologiska roll som elongatorkomplexet har i rundmasken Caenorhabditis elegans.
Komplexet är Changchun Chen har visat att avsaknad av de modifierade baserna mcm5U, mcm5s2U och ncm5U, främst i tRNA som under proteinsyntes läser kodonerna AAA och CAA, orsakar brister i jästcellens svar på DNA-skador. För att finna gener vars uttryck minskar i elongatormutanter, identifierade Changchun Chen de mRNA i jäst som är anrikade i AAA- eller CAA-kodoner, dvs. kodoner vars avkodning är speciellt känsliga i elongatormutanter. Denna analys ledde till identifieringen av genen IXR1 vars kodande region är anrikad i CAA-kodoner och Changchun Chen fann att elongatormutanter uppvisar en dramatisk minskning av Ixr1-proteinnivån. Ixr1-proteinet krävs för induktion av Rnr1 som svar på DNA-skador och den minskade Ixr1-nivån i elongatormutanter leder till en försämrad förmåga att inducera Rnr1 när cellerna utsätts för DNA-skada.
– Mina resultat visar att elongatorkomplexets roll i tRNA-modifiering påverkar cellens svar mot DNA-skador, säger Changchun Chen.
För att besvara frågan om elongatorkomplexet också krävs för bildandet av mcm5U, mcm5s2U och ncm5U baser i tRNA från flercelliga organismer undersökte Changchun Chen modifieringsstatus av tRNA isolerad från elongatormutanter i rundmasken C. elegans. De modifierade baserna saknades, som i sin tur orsakade en ineffektiv proteinsyntes. Elongatormuterade maskar uppvisar defekter i salt-associerad inlärning och en minskad produktion av neurotransmittorer. Changchun Chens resultat visar att elongatorkomplexets roll i tRNA-modifiering är konserverad och att dess funktion är viktig för många cellulära processer.
Läs delar av eller hela avhandlingen:
http://urn.kb.se/resolve?urn=urn:nbn:se:umu:diva-43348
För ytterligare information, kontakta gärna:
Changchun Chen
Tel.+46 90 785 67 67
Mobil: +46 70-355 33 11
e-post:changchun.chen@molbiol.umu.se
Om disputationen:
Fredagen den 20 maj försvarar Changchung Cheng, Institutionen för molekylärbiologi vid Umeå universitet, sin avhandling med titeln The role of Elongator complex in Saccharomyces cerevisiae and Caenorhabditis elegans. Svensk titel: Rollen av Elongator komplexet i Saccharomyces cerevisiae och Caenorhabditis elegans. Disputationen äger rum kl. 10.00 i Byggnad 6 L, Major Groove, Umeå universitet, Umeå. Fakultetsopponent är professor Eric Phizicky, University of Rochester Medical center, New York, USA.
