Ny typ av gen som reglerar cancerhämmare identifierad

I samband med att cancer utvecklas aktiveras ett flertal cancergener medan andra cancerhämmande gener inaktiveras. Detta sker på grund av skador i DNA och för att cancercellerna lyckas stänga av läsningen av sådana cancerhämmande gener.
För att identifiera vad som kan reglera en sådan avstängning studerade forskarna PTEN, en av de vanligast förändrade cancerhämmande generna. Länge har man trott att avstängningen är icke-reversibel, men forskarna visar nu att avstängda PTEN-gener i cancerceller kan ”räddas” och återaktiveras av en så kallad pseudogen, det vill säga en gentyp som till skillnad från vanliga gener inte kodar för ett helt protein.

– Vi identifierade en ny icke-proteinkodande pseudogen, som reglerar om uttrycket av PTEN ska vara på- eller avslaget. Det spektakulära i detta fall är att genen endast ger upphov till proteinets förstadie, så kallat RNA. Det är i sin tur detta RNA som via en rad mekanismer reglerar PTEN. Existensen av pseudogener har sedan länge varit kända, men man har tidigare trott att dessa endast har varit skräp, säger Per Johnsson, doktorand vid institutionen för onkologi-patologi, Karolinska Institutet, och en av forskarna bakom studien.

Hela 98 procent av människans DNA består av icke proteinkodande gener som till exempel pseudogener och genom att studera de här tidigare outforskade generna har forskarna nu alltså börjat förstå att de är mycket viktiga och kan vara verksamma helt utan att koda för proteiner.

I modellsystem visade forskarna att man med hjälp av den nya pseudogenen kan styra uttrycket av PTEN och göra att tumörer blir känsligare för traditionell cellgiftsbehandling.

– I framtiden skulle detta kunna leda till att cancerceller kan omprogrammeras till att bli mer normala. Förhoppningen är också att resistens mot cancerbehandling med hjälp av denna kunskap kan undvikas och vi tror att fynden kan ha stor betydelse för framtida utveckling av cancerläkemedel, säger Per Johnsson och fortsätter:

– Det vi ser här är antagligen bara toppen av ett isberg. I det mänskliga genomet döljer sig inte mindre än cirka 15000 så kallade pseudogener och det är rimligt att tro att en stor del av dessa är relevanta för sjukdomsutveckling, så som cancer.

Studien har gjorts i samarbete med Scripps Research Institute, USA, och University of New South Wales, Australien. Den har finansierats av Barncancerfonden, Cancerfonden, Radiumhemmets forskningsfonder, Karolinska Institutets KID-program, Vetenskapsrådet, Erik och Edith Fernströms stiftelse för medicinsk forskning, National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Cancer Institute och National Institutes of Health.

Fynden publiceras i vetenskapstidskriften Nature Structural and Molecular Biology och kan få betydelse för framtida utveckling av cancerläkemedel.

Publikation: “A pseudogene long noncoding RNA network regulates PTEN transcription and translation in human cells” Per Johnsson, Amanda Ackley, Linda Vidarsdottir, Weng-Onn Lui, Martin Corcoran, Dan Grandér och Kevin V. Morris, Nature Structural and Molecular Biology, AOP 24 February 2013, doi: 10.1038/nsmb.2516.