Kartläggning av cancercellers bränslepumpar banar väg för nya läkemedel
Forskare vid Karolinska Institutet har för första gången fått fram detaljerade bilder av hur transportproteinet GLUT för in sockerarter i celler. Eftersom tumörer i hög grad är beroende av transport av näringsämnen för att kunna växa snabbt hoppas forskarna att studien, som publiceras i den vetenskapliga tidskriften Nature Structural & Molecular Biology, ska lägga grunden för nya strategier att bekämpa cancerceller.
För att kunna växa snabbt är cancertumörer beroende av att transportproteiner jobbar på högvarv med att föra in sockerarter och andra ämnen som krävs för cellens ämnesomsättning. En möjlig behandlingsstrategi vore därför att blockera några av de transportörer i cellmembranet som fungerar som bränslepumpar, för att på så sätt svälta ut och döda cancercellerna.
En viktig grupp membrantransportörer är GLUT-familjen, som plockar in glukos och andra sockerarter i cellen. Glukos är en av de viktigaste energikällorna för cancerceller och GLUT-transportörer har visat sig spela en central roll för tumörtillväxt i många olika sorters cancer. I den aktuella studien har forskare från Karolinska Institutet i detalj studerat hur transporten går till i proteinet XylE, från Escherichia coli-bakterien, vars funktion och struktur är mycket lik GLUT-transportörer hos människa. Forskarna har för första gången beskrivit hur proteinets struktur ändrar sig mellan två olika lägen när det binder och transporterar en sockerartsmolekyl.
– Genom att i detalj visa de strukturella egenskaperna hos de delar av membrantransportören som binder sockerarten, öppnar vår studie upp möjligheterna för att på ett effektivt sätt utveckla helt nya substanser som kan hämma GLUT-transportörer. Information om transportproteinets struktur möjliggör utveckling av bättre läkemedel på kortare tid. Sådana GLUT-hämmare skulle potentiellt kunna användas för att behandla cancer i framtiden, säger Pär Nordlund vid institutionen för medicinsk biokemi och biofysik, en av forskarna bakom studien.
Studien kan få betydelse inte bara för cancerforskning utan även inom diabetesfältet. GLUT har nämligen en nyckelroll i diabetes, eftersom insulin verkar genom att aktivera upptaget av glukos från blodet via GLUT-transportörer i cellmembranet. GLUT och den studerade XylE-transportören ingår i den mycket stora gruppen metabolittransportörer som benämns Major Facilitator Superfamily, MFS, som är viktig både i många sjukdomsförlopp och för upptaget av läkemedel i celler.
– Många aspekter när det gäller molekylära mekanismer för GLUT-transportörers funktion är troligtvis generella för många medlemmar av MFS-familjen, som är inblandade i ett brett spektrum av sjukdomar utöver cancer och diabetes, säger Pär Nordlund.
Förutom membrantransportörer, som detaljstuderats i den aktuella studien, löper många olika membranproteiner genom cellernas ytmembran. Deras betydelse för cellfunktion och läkemedelsutveckling har uppmärksammats tidigare, bland annat genom de Nobelpris som tilldelats forskare som genom mekanistiska och strukturella studier kartlagt funktionen hos två andra stora membranproteinfamiljer, G-proteinkopplade receptorer respektive jonkanaler.
Publikation: “Structural basis for substrate transport in the GLUT homology family of monosaccharide transporters”, Esben M. Quistgaard, Christian Löw, Per Moberg, Lionel Trésaugues, and Pär Nordlund, Nature Structural & Molecular Biology, online 28 April 2013, doi: 10.1038/nsmb.2569.
Den aktuella studien har finansierats med anslag från bland annat Vetenskapsrådet, Cancerfonden, European Molecular Biology Organization (EMBO) och The Danish Council for Independent Research.
