Litet enzym styr bröstcancercellers utveckling

Celldelning är nödvändigt för att en organism ska kunna växa och gamla celler ska kunna bytas ut mot nya. I friska celler är celldelningen noga reglerad då en cell delar sig och ger upphov till två identiska celler. Processen kallas för en cellcykel.

En snabblektion i celldelning
DNA, vår arvsmassan, finns i cellkärnan i form av tunna trådar. När det är dags för en cell att dela sig rullar DNA-trådarna ihop sig till kromosomer, de tjocka ”korvar” som vi kanske minns från skolböckerna. Kromosomerna, som nu finns i identiska dubbletter radar upp sig längs med cellens ”ekvator” och vandrar därefter mot var sin pol samtidigt som cellen delar sig och ger upphov till två identiska kopior. Att kromosomerna hamnar rätt, styrs bland annat av en sorts nätverk av tunna rör, s.k. kärnspindel, tillsammans med centrosomen, en sorts cellorganell. Centrosomen måste vara aktiv under själva delningsfasen men inaktiv under resten av cellcykeln. Proteinet γ-tubulin fungerar som en sorts ”på och av-knapp” för centrosomen.

Viktigt protein pendlar mellan två former
γ-tubulin växlar mellan två olika former, γ-tubulin och γ-tubulin-U. U representerar ubiquitin, ett litet protein som kopplas på respektive plockas bort från γ-tubulin. Dessa två former av γ-tubulin bestämmer hur snabbt och i vilken fas av cellcykeln som cellen ska befinna sig. Det ”nakna” tubulinet kan binda till centrosomen och på så sätt göra det aktivt vid celldelningen, medan γ-tubulin-U kan inte binda till centrosomen. En obalans mellan dessa två former leder till störningar i celldelningen.

Mekanismens kärna
Olika enzymer ansvarar för att ubiquitin (U) kopplas ihop med respektive plockas bort från γ-tubulin.

– Vi har visat att enzymet BAP1 ansvarar för att ubiquitin lossnar från γ-tubulin. Den kan då binda till och därmed aktivera centrosomen så att en korrekt celldelning genomförs, säger Reihaneh Zarrizi, forskarstuderande vid avdelningen för translationell cancerforskning vid Lunds universitet, och fortsätter:

– När vi jämförde cellodlingar av friska celler från bröstvävnad med bröstcancerceller kunde vi visa att BAP1 fanns i betydligt lägre koncentration i bröstcancercellerna än i de friska cellerna. Vi kallar det för att BAP1 var nedreglerat i bröstcancercellerna.

Forskarna kunde dessutom visa att det fanns en direkt koppling mellan koncentrationen av BAP1 och förekomsten av abnorma och instabila kromosomer. Antalet abnormiteter ökade vid nedreglering och minskade vid en uppreglering av BAP1.

Laboratorieresultaten jämfördes också med förekomsten av BAP1 i vävnadsmaterial från bröstcancerpatienter. Forskarna kunde se ett tydligt samband mellan BAP1-koncentrationen i bröstcancerceller och patienternas överlevnad. Låga koncentrationer av BAP1 var kopplat till sämre överlevnad.

Hur kan resultaten hjälpa patienterna?
– Det som ligger närmast till hands är att BAP1 ska kunna användas som en diagnostisk markör*, säger Reihaneh Zarrizi.

Detta kan vägleda behandlingen eftersom lågt BAP1 tyder på att cancern har nått stadiet av kromosominstabilitet och dessa patienter svarar ofta dåligt eller inte alls på kemoterapi. Behandlingen av dessa patienter bör därför fokusera på andra behandlingsmetoder.

– En hel del arbete återstår, våra resultat måste först bekräftas och utvärderas på större patientgrupper men kanske kan de börja användas i cancervården inom de närmaste åren, säger Ramin Massoumi, docent och lektor vid avdelningen för translationell cancerforskning vid Lunds universitet.

Nästa steg i forskningen är att ta reda på varför BAP1 nedregleras vid bröstcancer.

– Om vi kunde förstå varför det sker och hur det går till skulle vi kunna utveckla metoder för att vända processen. Då kanske vi kunde göra cellerna mottagliga för kemoterapi igen och på så sätt förbättra prognosen för dessa patienter, säger Ramin Massoumi.

Men det sista är än så länge ett önsketänkande.

Text: EVA BARTONEK ROXÅ

*) Diagnostisk markör är en biologisk parameter, exempelvis ett specifikt protein eller en gen som underlätta diagnosticering av en viss sjukdom.

Ovanstående text är en nyhet från Medicinska fakulteten vid Lunds universitet, 31 oktober 2014. Artikeln är publicerad i Vetenskap & Hälsa, där mer information finns om ämnet.