Klockgener ”tar siesta” varje dag i cellkärnans utkant
Rörlighet mellan olika fysiska miljöer i cellkärnan styr de dagliga växlingarna i aktiviteten hos gener som kontrolleras av den inre biologiska klockan, enligt en studie som publiceras i vetenskapstidskriften Molecular Cell. På sikt kan fynden leda till nya strategier för behandling av sjukdomar som är kopplade till störningar i dygnsrytmen.
Så kallade klockstyrda – eller cirkadiska – gener är en del av den inre biologiska klockan, som gör det möjligt för människan och andra ljuskänsliga organismer att anpassa sina dagliga aktiviteter till cykeln av dagsljus och mörker över dygnet. I den aktuella studien fann forskare vid Karolinska Institutet att dagliga förändringar i klockstyrda geners lokalisering i cellkärnan reglerar variationer i genernas aktivitet över en 24-timmarsperiod.
– Vi har upptäckt en ny princip för transkriptionsreglering som innefattar en oväntad dynamik när det gäller cirkadiska geners placering i cellkärnan, säger Anita Göndör vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, som har lett studien.
Inne i cellkärnan är arvsmassan förpackad i en struktur som kallas kromatin. Det är sedan tidigare känt att den 3-dimensionella fördelningen av kromatin i cellkärnan följer ett mönster. Löst packat kromatin som innehåller aktiva gener tenderar att finnas i kärnans mitt. Kromatin som innehåller gener som inte är aktiva tenderar däremot att vara lokaliserade i utkanten av kärnan, en miljö som är rik på faktorer som motverkar genernas aktivitet.
Forskarna undersökte fysiska möten mellan regioner som befinner sig långt från varandra på den linjära kromatintråden eller befinner sig på olika kromosomer. Genom att studera sådana möten i kärnans 3-dimensionella utrymme, upptäckte de ett nätverk av kontakter mellan klockstyrda gener och områden med ”avstängt” kromatin, med lågt innehåll av gener, som var lokaliserat i cellkärnans utkant.
Två proteiner nattar generna
De identifierade två proteiner som varje dag leder generna till sängen, det vill säga cellkärnans utkant, och hjälper dem att somna: poly(ADP-ribos) polymeras 1 (PARP1) som reglerar DNA-reparation och genuttryck, och transkriptionsfaktorn CTCF. Det visade sig att PARP1 och CTCF främjar den dygnsstyrda förflyttningen av cirkadiska gener till den hämmande miljön i cellkärnans utkant, för att på så sätt minska deras uttryck. Därefter släpps de fria från cellkärnans ytterkant i ett tyst, ”sovande” tillstånd och påbörjar en ny cykel med förnyad aktivitet.
Den inre biologiska klockan reglerar bland annat kroppstemperatur, energiförbrukning och nivåerna av flera hormoner över dygnet. Störningar i dygnsrytmen har kopplats till ökad känslighet för multifaktoriella sjukdomar så som diabetes mellitus, metaboliskt syndrom, psykiatriska sjukdomar och cancer. Den nya kunskapen kan bidra till utveckling av nya behandlingsstrategier för sjukdomar som påverkas av rubbningar i dygnsrytmen.
Forskningen finansierades av anslag från Vetenskapsrådet, Barncancerfonden, Lundbergsstiftelserna, Karolinska Institutet och Knut och Alice Wallenbers stiftelse. Även forskare knutna till SciLifeLab ochuniversitetet i Pécs, Ungern, har deltagit arbetet med studien.
Publikation:
”PARP1- and CTCF-Mediated Interactions between Active and Repressed Chromatin at the Lamina Promote Oscillating Transcription”, Honglei Zhao, Emmanouil G. Sifakis, Noriyuki Sumida, Lluís Millán-Ariño, Barbara A. Scholz, J. Peter Svensson, Xingqi Chen, Anna L. Ronnegren, Carolina Diettrich Mallet de Lima, Farzaneh Shahin Varnoosfaderani, Chengxi Shi, Olga Loseva, Samer Yammine, Maria Israelsson, Li-Sophie Rathje, Balázs Németi, Erik Fredlund, Thomas Helleday, Márta P. Imreh, and Anita Göndör, Molecular Cell, publishing in the 17 September 2015 paper issue, online 27 August 2015.
Kontaktinformation
Anita Göndör, forskare Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet Telefon: 073 712 16 03 E-mail: anita.gondor@ki.se
