Genetisk komplexitet försvårar individualiserad läkemedelsbehandling

Forskare vid Karolinska Institutet vet nu varför genombrottet för de gentester som möjliggör individuellt anpassade läkemedelsbehandlingar har dröjt.

– För den enskilda patienten ger testerna inte tillräckligt med information, utan det finns ett behov av att hela den genetiska variabiliteten karaktäriseras för att man ska nå ända fram. De här heltäckande analyserna är fortfarande dyra och behöver utvecklas ytterligare, men i takt med att tekniken blir billigare och bättre och mängden genetiska data ökar bör det vara möjligt att genomföra, säger Magnus Ingelman-Sundberg, professor i molekylär toxikologi och forskningsledare vid institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet.

Den stora variationen mellan människor när det gäller effekter och bieffekter av läkemedel har varit ett problem sedan den vetenskapligt baserade medicinens barndom. Idag vet vi att det till stor del är genetiska variationer som gör att människor reagerar så olika på läkemedel och behandlingar. Både i EU och USA har stora belopp satsats på att påskynda biomedicinska upptäckter och ge läkare nya verktyg för individualiserad behandling.

Många läkemedel har fått så kallade farmakogenomiska etiketter som informerar om huruvida genetiska tester behöver göras på patienten för att bestämma val och dos av preparat.  Dessa etiketter är baserade på de vanligaste genvarianterna med betydelse för läkemedelsmetabolism, läkemedelstransport eller läkemedlets interaktion med sitt målområde i kroppen.

Över 6000 mutationer
I de nu två aktuella arbetena som finns publicerade i tidskrifterna Pharmacogenetics and Genomics och Trends in Pharmacological Sciences har Magnus Ingelman-Sundberg och hans kollegor utgått från redan insamlat material i två stora gensekvensdatabaser (1000 Genomes Project och Exome Sequencing Project).

De har där undersökt gener som reglerar olika läkemedelsomsättande så kallade CYP450-enzymer och funnit över 6000 mutationer, varav mer än hälften var okända sedan tidigare och över 90 procent sällsynta. Varje individ av europeisk härkomst har i genomsnitt 94,6 unika varianter av dessa genmutationer, varav 24,6 påverkar funktionen hos det enzym som genen kodar för.

Detta innebär enligt forskarna att det totala antalet genvarianter som kan påverka en individs läkemedelsrespons sannolikt kan uppskattas till flera tusen, alltså betydligt fler än vad som tidigare förmodats. Forskarna konstaterar också att de gentester som idag utförs i samband med läkemedelsutveckling och individanpassad behandling bara hittar en bråkdel av de aktuella genvariationerna.

Ny programvara krävs
– Dagens analyser återspeglar med andra ord inte den sanna interindividuella variabiliteten i farmakologiskt viktiga gener i den specifika patienten, inte heller för tumörspecifika mutationer som har stor betydelse för korrekt behandling. Det som behövs, förutom ytterligare billigare och effektivare sekvenseringsmetoder, är bland annat att man utvecklar programvaror som enklare kan analysera all genetisk information och ge prediktion för vilka av patientens mutationer som verkligen kommer att ge genomslag för behandlingsresultatet, säger Volker Lauschke, postdoctoral forskare vid institutionen för fysiologi och farmakologi och medförfattare till de båda artiklarna.

Forskningen har genomförts i samarbete med universitetet i Kobe, Japan och finansierats med anslag från Vetenskapsrådet och EU:s sjunde ramprogram.

Publikationer
Genetic variation in the human cytochrome P450 supergene family, Kohei Fujikura, Magnus Ingelman-Sundberg and Volker M. Lauschke, Pharmacogenetics and Genomics, online 3 September 2015.
Precision medicine and rare genetic variants, Volker M. Lauschke and Magnus Ingelman-Sundberg, Trends in Pharmacological Sciences, online 15 December 2915

För mer information:*
Magnus Ingelman-Sundberg, professor. Institutionen för fysiologi och farmakologi, Karolinska Institutet. 070-6017590. Magnus.Ingelman-Sundberg@ki.se