En gen som ofta är förändrad i neuroblastomtumörer hos barn spelar en avgörande roll för om celler lever eller dör. Forskare vid Karolinska Institutet och Ludwiginstitutet för cancerforskning har upptäckt hur det går till när den genen, KIF1B-β, dödar celler och på så sätt hjälper till att förhindra att cancer uppstår.
Resultatet av studien finns nu publicerad i tidskriften Developmental Cell.
Tumörformen neuroblastom är den tredje vanligaste cancersjukdomen hos barn. Dess aggressiva natur och den stora andelen fall som har spridd sjukdom redan vid upptäckt bidrar till att neuroblastom står för nästan 15 procent av de dödliga cancerfallen hos barn. Under nästan tjugo år har forskare misstänkt att ett område på kromosom 1, som ofta saknas i neuroblastomceller, kan innehålla en viktig tumörhämmande gen.
– Våra data talar starkt för att genen KIF1B-β, som är belägen på kromosom 1p36, kan vara en sådan tumörsuppressorgen och viktig vid neuroblastom, säger forskningsledare Susanne Schlisio vid institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi vid Karolinska Institutet och Ludwiginstitutet för cancerforskning i Stockholm.
Celler som undkommer
Neuroblastom uppstår från samma ursprungliga celler, så kallade neurallistceller, som ger upphov till nervsystemet och andra vävnader. Medlemmar i vissa familjer har högre risk än andra att utveckla tumörer i dessa celler eftersom de har mutationer i specifika gener.
Forskargruppen bakom den aktuella studien har tidigare upptäckt att gener som är muterade i en del av tumörerna spelar en väsentlig roll för om neurallistceller lever eller dör. Neurallistceller som till följd av normal fosterutveckling borde ha dött genom så kallad programmerad celldöd kan undkomma sin ”dödsdom” om de har förlorat KIF1B-β. Senare i livet kan mutationerna leda till att cellerna utvecklas till tumörceller.
I den nya studien beskriver forskarna hur det går till när KIF1B-β orsakar celldöd. Det sker genom att KIF1B-β påverkar cellernas kraftstationer, mitokondrierna, genom att aktivera enzymet calcineurin.
Förlust av KIF1B-β-gen
Schlisio och hennes kollegor visar också att förlust av KIF1B-β stör en signal som krävs för att starta programmerad celldöd genom fragmentering av mitokondrier. Genom att undersöka biopsier från neuroblastomtumörer har forskarna funnit att förlust av KIF1B-β är kopplat till dålig prognos och förkortad överlevnad hos neuroblastompatienter.
Forskarna har även visat en generell mekanism som kan förklara hur kalcium-beroende signalering via calcineurin går till. Fyndet kan vara betydelsefullt eftersom felreglerad signalering via calcineurin tycks spela en roll i flera sjukdomar, bland annat neurodegenerativa sjukdomar, hjärtsjukdomar och cancer.
– Slutsatsen är att KIF1B-β spelar en nyckelroll i att avgöra om neurallistceller och tumörer som utvecklas från neurallisten överlever eller dör. Kunskap om mekanismen som styrs av KIF1B-β kan så småningom få betydelse för utvecklingen av nya behandlingar av neuroblastom hos barn, säger Susanne Schlisio.
Forskningen har finansierats med anslag från Ludwiginstitutet, Barncancerfonden, Vetenskapsrådet och Cancerfonden.
Resultatet av studien finns publicerad i tidskriften Developmental Cell:
The 1p36 tumor suppressor KIF 1Bβ is required for Calcineurin activation controlling mitochondrial fission and apoptosis, Shuijie Li, Stuart M Fell, Olga Surova, Erik Smedler, Zhi Xiong Chen, Ulf Hellman, John Inge Johnsen, Tommy Martinsson, Rajappa Kenchappa, Per Uhlén, Per Kogner and Susanne Schlisio, Developmental Cell, online January 25 2016,DOI:10.1016/j.devcel.2015.12.029
Kontakt: Susanne Schlisio, forskningsledare, Ludwiginstitutet för cancerforskning, Stockholm, Institutionen för mikrobiologi, tumör- och cellbiologi, Karolinska Institutet. Telefon: 08-524 87 117. E-post: susanne.schlisio@ki.se
