Cancerbehandling försvåras ofta av att vätska ansamlats i och runt tumören, vilket beror på läckage från blodkärlen i tumören. Forskare från Uppsala universitet har kartlagt hur blodkärlsläckaget kontrolleras och upptäckt att ett minskat läckage förbättrar resultatet av cellgiftsbehandling och minskar spridningen av tumörer hos möss. Cancerbehandling försvåras ofta av att vätska ansamlats i och runt tumören, vilket beror på läckage från blodkärlen i tumören. Forskare har kartlagt hur blodkärlsläckaget kontrolleras och upptäckt att ett minskat läckage förbättrar resultatet av cellgiftsbehandling och minskar spridningen av tumörer hos möss.
När en tumör växer bildas nya blodkärl inne i tumören som förser den med näring och syre. Men dessa kärl fungerar ofta inte som de ska utan vätska och andra molekyler läcker ut från kärlen. Det leder till ödem i vävnaden vilket i sin tur gör det svårare för läkemedel att tränga in i tumören vid en cancerbehandling. De dåligt fungerande kärlen kan också bidra till att tumören sprider sig och ger metastaser.
Läckaget från blodkärlen kontrolleras av särskilda proteinkomplex som binder ihop cellerna i blodkärlsväggarna. Genom att reglera dessa proteinkomplex håller cellerna ihop mer eller mindre tajt, vilket ökar eller minskar läckaget från kärlen.
Blodkärl i tumörer läckte mindre hos muterade möss
Nya resultat från Uppsala universitet visar hur en specifik förändring av proteinkomplexet i blodkärlsväggarna gör att läckaget minskar, utan att kärlens andra funktioner påverkas.
– Vi har studerat möss som har en mutation i en viss del av ett av proteinerna i proteinkomplexet. De vanliga blodkärlen i dessa möss fungerade normalt men blodkärlen i tumörer läckte mindre och det uppstod mindre ödem. Dessutom såg vi att de muterade mössen svarade bättre på behandling med cellgifter, säger Lena Claesson-Welsh, professor vid institutionen för immunologi, genetik och patologi vid Uppsala universitet och Science for Life Laboratory, som har lett studien.
Tillväxtfaktorn VEGFA fungerar som signalmolekyl för att reglera proteinkomplexen i blodkärlsväggarna. En metod att behandla cancer är att blockera VEGFA vilket minskar läckage och ödem och förbättrar resultatet av cellgifts- och strålbehandling. Men VEGFA påverkar blodkärlen på flera sätt och en längre behandling med VEGFA-blockering försämrar kärlens funktion och kan leda till ökad metastasering.
– Den specifika mutation som vi har studerat har gjort att vi har kunnat undersöka en av de signalvägar som VEGFA medverkar i. Ett viktigt fynd var att mössen med det muterade proteinkomplexet också visade en mindre spridning av metastaser. Vi tror därför att en riktad blockering av denna signalering, som reglerar hur cellerna i kärlväggarna hålls ihop, skulle kunna fungera bättre som cancerbehandling än den mer generella VEGFA-blockering som används nu, säger Lena Claesson-Welsh.
Studien har genomförts i samarbete med forskare vid Lunds universitet och forskare i USA, Storbritannien, Italien och Schweiz. Resultaten har publicerats i den vetenskapliga tidskriften Nature Communications
Referens: Dr. Xiujuan Li, Dr. Narendra Padhan, Dr. K. Elisabet Ohlin, Dr. Frank Roche, Dr. Chiara Testini, Dr. Naoki Honkura, Dr. Miguel Sáinz-Jaspeado, Emma Gordon, Katie Bentley, Dr. Andrew Philippides, Prof. Vladimir Tolmachev, Prof. Elisabetta Dejana, Radu Stan, Prof. Dietmar Vestweber, Prof. Kurt Ballmer-Hofer, Prof. Christer Betsholtz, Prof. Kristian Pietras, Prof. Leif Jansson, Prof. Lena Claesson-Welsh (2016) VEGFR2 pY949 signaling regulates adherens junction integrity and metastatic spread, Nature Communications, DOI: 10.1038/ncomms11017
Kontaktinformation: Lena Claesson-Welsh, lena.welsh@igp.uu.se
