Forskare vid Umeå universitet ger en ökad förståelse av de grundläggande mekanismerna bakom den celldödande funktionen hos proteinet Bax – ett av nyckelproteinerna som reglerar programmerad celldöd. Kunskapen kan bidra till framtida utveckling av nya läkemedel mot cancer.
Apoptos eller programmerad celldöd är en livsviktig process hos människan för att i vanliga vävnader avlägsna skadade, infekterade och överflödiga celler. Under den här processen stängs mitokondrierna ner, vilket slutligen leder till att cellen dör. För att inte friska och normala celler ska stängas ner av misstag kontrolleras processen mycket noggrant av en specifik familj av nyckelproteiner, Bcl-2-familjen, som verkar på mitokondriernas membranyta. Till den här familjen hör proteiner som antingen sätter igång eller hindrar celldöden. Under normala förhållanden håller de cellskyddande medlemmarna de celldödande proteinerna i schack. Om cellen mår dåligt, blir dock de celldödande proteinerna aktiverade och startar igång dödsprogrammet genom att skapa porer i mitokondriernas yttre membran.
Genererar porer i cellmembranet
Ett av de viktigaste celldödande proteinerna är Bax, som normalt ”simmar” omkring i cellens inre miljö men som efter aktivering förflyttas till det yttre mitokondriemembranet. Där neutraliserar Bax de cellskyddande proteinerna, som exempelvis Bcl-2-proteinet själv, och genererar porer i membranet. Denna porbildning möjliggör frigörandet av flera olika celltoxiska proteiner till cellens inre miljö, däribland cytokrom c, vilket slutligen leder till cellens död.
– Eftersom oxidativ stress (ett tillstånd associerat med en ökad mängd fria radikaler inuti cellen) är en av huvudsignalerna för att starta igång programmerad celldöd har vi simulerat detta genom att använda artificiella mitokondriemembran innehållandes oxiderade lipider av samma sort som bildas under oxidativa stressbetingelser i cellen, säger professor Gerhard Gröbner, forskare vid Kemiska institutionen, och medförfattare till artikeln, som är publicerad i BBA Biomembranes.
De artificiella systemen studerades med tvärvetenskapliga och moderna metoder inom biokemi och biofysik, bland annat kärnmagnetisk resonans- och fluorescensspektroskopi. Forskarna upptäckte att membraner med ökade halter av oxiderade lipider hade en större förmåga att attrahera Bax till membranytan. Dessutom kunde de med hjälp av fluorescerande molekyler av olika storlekar visa att Bax bildade porer i membranet, vilket var kopplat till mängden oxiderade lipider och protein.
– En intressant iakttagelse var att Bax bildade porer som hade en storlek som var mindre än den som krävs för att släppa igenom cytokrom c från mitokondriens inre, ett frigörande som markerar ”point-of-no-return” för cellen.
Det var tidigare känt att Bax är beroende av hjälpproteiner för att kunna skapa porer som leder till frigörandet av cytokrom c, men resultaten som presenteras i studien, som påvisar att enbart närvaron av oxiderade lipider leder till att Bax bildar porer utan andra proteiners delaktighet, är något nytt.
– Vi tror att Bax inneboende förmåga att bilda små porer kan vara ett tillstånd för en cell att fortfarande undkomma celldöd via andra signalvägar. Detta faktum skulle kunna utnyttjas i framtida strategier mot cancer, där en stimulering av oxidativ stress i kombination med specifika molekyler som kan öka Bax förmåga att bilda större porer skulle kunna användas för att ta död på cancercellerna, säger Gerhard Gröbner.
Publikation: Lidman, M., Pokorná, Š., Dingeldein, A. P. G., Sparraman, T., Wallgren, M., Šachl, R., Hof, M., Gröbner, G.: The oxidized phospholipid PazePC promotes permeabilization of mitochondrial membranes by Bax. (BBA) – Biomembranes. Volume 1858, Issue 6, June 2016, Pages 1288–1297.
Fotnot: Forskarna bakom studien är verksamma på Kemiska instutionen vid Umeå universitet (Martin Lidman, Artur Dingeldein, Tobias Sparrman och Gerhard Gröbner), Instutionen för medicinsk kemi och biofysik vid Umeå universitet (Marcus Wallgren) och vid J. Heyrovský Institute of Physical Chemistry i Tjeckien (Šárka Pokorná, Radek Šachl och Martin Hof).
För mer information:
Gerhard Gröbner, Kemiska institutionen vid Umeå universitet
Telefon: 090-786 63 46
E-post: gerhard.grobner@chem.umu.se
