Hur livsviktigt kolhydrat skapas är inte längre en gåta
Heparansulfat är kedjor av kolhydrater som har stor betydelse för hur celler utvecklas i kroppen, både vid normal fosterutveckling och vid olika sjukdomar. Forskare kan nu visa att samma enzym som kan bestämma kedjornas mönster även bestämmer deras längd. Mönstret och längden på kedjorna styr i sin tur hur omgivningen påverkas.
– Vad som bestämmer kedjornas längd har inte varit känt tidigare och vi blev förvånade när det visade sig att samma enzym som kan styra laddningsmönstret, NDST2, också bestämmer kedjelängden, säger Audrey Deligny, förstaförfattare och tidigare postdoktor i professor Lena Kjelléns forskargrupp vid Uppsala universitet.
Heparansulfat är kolhydratkedjor med negativa laddningar som påverkar hur celler rör sig, delar sig eller mognar. Dessa processer är särskilt viktiga under fosterutvecklingen men har också betydelse t ex vid cancer. Mönstret som de negativa laddningarna bildar, liksom längden på kolhydratkedjan, kommer att avgöra på vilket sätt heparansulfatkedjorna kan påverka sin omgivning. Cellerna tillverkar heparansulfatkedjorna med hjälp av enzymer som antingen fogar ihop sockermolekylerna eller bidrar med sulfatgrupper, som utgör de negativa laddningarna.
Korta eller långa kedjor styr frisk cellutveckling
Forskningen handlar om att förstå hur en cell designar sina heparansulfatkedjor när det gäller längd och sulfatmönster och hur det sedan går till när kedjorna tillverkas. Sådan kunskap kan i framtiden förhoppningsvis utnyttjas för att styra produktionen till heparansulfatkedjor med önskad biologisk aktivitet. Exempelvis skulle cancerceller med sjukligt förändrade heparansulfakedjor som stimulerar celldelning kunna styras till att tillverka heparansulfat utan denna aktivitet.
I artikeln, som publiceras i Journal of Biological Chemistry, visar forskarna att möss som saknar NDST2-enzymet tillverkar kortare heparansulfatkedjor medan celler som innehåller stora mängder av enzymet får längre kedjor.
– Vid vissa genetiska sjukdomar är cellerna dåliga på att bryta ner heparansulfatet vilket resulterar i skador på både skelett och muskler, men framförallt i hjärnans funktioner. För dessa patienter skulle det vara fördelaktigt om mindre mängder heparansulfat tillverkades. Detta skulle kunna uppnås genom att hämma NDST2-enzymet och är en möjlig viktig tillämpning av vår grundforskning, säger Lena Kjellén, professor i glykobiologi.
Studien är ett samarbete mellan forskare vid institutionen för medicinsk biokemi och mikrobiologi, SciLifeLab vid Uppsala universitet och forskare vid Complex Carbohydrate Research Center, University of Georgia, Athens, USA.
Artikel:
Artikeln har valts ut som ”Paper of the Week” i denna veckas Journal of Biological Chemistry.”NDST2 (N-Deacetylase/N-Sulfotransferase-2) Enzyme Regulates Heparan Sulfate Chain Length”
