3D-strukturer bäddar för nya läkemedel
Forskare vid Göteborgs universitet har i samarbete med internationella forskare tagit fram nya kemiska föreningar som på sikt kan leda till nya läkemedel mot cancer, ledgångsreumatism och psoriasis. De har designat och tillverkat ämnen som hämmar celldelning vid exempelvis cancer.
Forskarna har koncentrerat sig på enzymet DHODH som har en nyckelfunktion i cellens framställning av DNA-byggstenen pyrimidin.
I friska mänskliga celler med en normal livscykel återanvänder cellen sina redan tillverkade pyrimidinmolekyler. Men vid cancer och många autoimmuna sjukdomar, det vill säga sjukdomar där kroppens immunförsvar angriper kroppens egna vävnader, delar sig cellerna snabbare än normalt. Eftersom cellerna är beroende av enzymet DHODH för att bilda pyrimidinmolekyler kan en framkomlig väg för att stoppa den onormala celltillväxten, och därmed sjukdomsförloppet, vara att hämma enzymet.
Sätt att hämma enzymet DHODH
– Om vi kan hitta ett sätt att hämma enzymet kan forskare på sikt hitta nya läkemedel mot cancer och en rad autoimmuna sjukdomar som ledgångsreumatism och psoriasis, säger Rosmarie Friemann som leder det aktuella forskningsprojektet.
Röntgenkristallografi visar hur enzymet kan hämmas
I studien har forskarna följt upp datorbaserad läkemedelsdesign med kemisk syntes av enzymhämmare. Hämmarna har forskarna sedan utvärderat både med hjälp av biokemiska metoder och med helcellsexperiment.
– I Göteborg är vi specialiserade på att bestämma proteiners tredimensionella strukturer med en teknik som kallas röntgenkristallografi. Vi har bestämt den tredimensionella strukturen av det här enzymet bundet till de bästa hämmarna som utvecklats inom projektet. Detta gör att vi nu har en atomär bild av hur hämmarna verkar på enzymet.
Med hjälp av den här detaljerade strukturella informationen kan forskarna optimera en ny generation hämmare, och därmed komma ett steg närmare effektivare läkemedel mot cancer och autoimmuna sjukdomar.
Studien är ett samarbete mellan universitet i Italien, Sverige, England och Brasilien där varje forskargrupp bidrar med sin expertis. Enzymet som studerats är Dihydroorotat dehydrogenas (DHODH)
Artikeln: Design, synthesis, biological evaluation and X-ray structural studies of potent human dihydroorotate dehydrogenase inhibitors based on hydroxylated azole scaffolds är publicerad i European Journal of Medicinal Chemistry.
Kontakt: Rosmarie Friemann, telefon: +1 (650) 833 83 49 eller +46 73 707 2437, e-post: rosmarie.friemann@gu.se
