Molekylfynd banar väg för nya läkemedel mot epilepsi

Vad har gifter från pilgiftsgroda, blåsfisk och skorpion gemensamt med läkemedel mot epilepsi? Jo, alla påverkar nervcellernas förmåga att skicka elektriska impulser genom att påverka jonkanaler i nervcellerna.

Jonkanaler är små öppningar i nervcellernas cellmembran som, likt dörrar, öppnas och stängs för att släppa genom elektriskt laddade joner. När tillräckligt många joner har strömmat in i nervcellen leder det till att en elektrisk impuls utlöses och skickas vidare längs nervtråden. Men ibland utlöses de elektriska impulserna alltför lätt. Ökad elektrisk retbarhet i nerver ligger bakom sjukdomstillstånd som epileptiska anfall, störningar i hjärtrytmen och smärttillstånd.

Molekyl med direktkontakt till jonkanalen
Dagens epilepsiläkemedel, och djurgifterna som nämnts tidigare, minskar den elektriska retbarheten genom att stänga en viss typ av jonkanal. Alla sådana molekyler som man hittills känt till binder till platser på själva jonkanalen. De bindningsställena är i huvudsak omgivna av vatten.

Cellmembranet som jonkanalen går genom är däremot uppbyggt av ett dubbelt lager av ett slags fett, lipider, som stöter bort vattenlösliga ämnen.

– Vi visar att en liten molekyl sitter nerkilad i lipidlagret och har direktkontakt med jonkanalen. Det är ett principiellt nytt bindningsställe. En intressant fråga är om vi har molekyler i kroppen som binder till jonkanaler på samma sätt. Antagligen har vi det, säger Fredrik Elinder, professor vid Institutionen för klinisk och experimentell medicin, IKE, vid Linköpings universitet, LiU.

Hartssyror i tallkåda
Forskarna bakom studien har tidigare upptäckt att naturligt förekommande hartssyror kan reglera en jonkanal som släpper genom kaliumjoner. Hartssyror finns i kåda från barrträd, som svensk tall. Baserat på en av hartssyrorna har kemisterna Xiongyu Wu och Peter Konradsson vid Institutionen för fysik, kemi och biologi vid LiU skapat nära 200 nya molekyler.

– Alla molekylerna är gjorda från samma grundskelett, med mycket små skillnader mellan alla nya substanser. Vi ser att en del av dem påverkar jonkanalens spänningsberoende, och vi tror att den mekanismen skulle kunna utnyttjas farmakologiskt för framtida läkemedel, säger Nina Ottosson, förste forskningsingenjör vid IKE och artikelns huvudförfattare.

Forskarna har undersökt substansernas effekt på en kaliumjonkanal från bananfluga. Denna jonkanal ser i princip likadan ut hos bananfluga och människa. Det var när forskarna ville ta reda på i detalj hur substanserna påverkar jonkanalen som de hittade det nya bindningsstället. De har också identifierat starka kopplingar mellan substansernas kemiska struktur och effekten på jonkanalen.

Bättre epileptika i sikte
– Nu när vi har hittat det här bindningsstället kanske vi eller andra kan identifiera fler molekyler som binder till samma ställe. Fyndet ger oss information om hur vi ska modifiera substanser för att de ska bli så effektiva som möjligt, säger Fredrik Elinder.

Runt var tredje person med epilepsi får fortfarande anfall trots behandling och dagens epilepsiläkemedel orsakar inte sällan biverkningar som trötthet och yrsel. Forskarna hoppas att de läkemedelsliknande substanserna i framtiden ska kunna utvecklas till nya läkemedel mot epilepsi.

Forskningen har utförts med stöd av Vetenskapsrådet, Hjärnfonden, Hjärt-Lungfonden och Swedish National Infrastructure for Computing. Några av forskarna har en patentansökan som har koppling till studien.

Artikeln: A drug pocket at the lipid bilayer-potassium channel interface, N.E. Ottosson, M. Silverå Ejneby, X. Wu, S. Yazdi, P. Konradsson, E. Lindahl, F. Elinder, 2017, Science Advances 3, e1701099, publicerad online 25 oktober 2017, doi: 10.1126/sciadv.1701099

Kontakt: Fredrik Elinder, professor, fredrik.elinder@liu.se, 010-103 89 45, 0732-70 77 15. Nina Ottosson, förste forskningsingenjör, nina.ottosson@liu.se, 010-103 15 21, 0704-12 18 79