Motorenzym skyddar arvsmassan från skador på dna:t
Enzymet Pfh1 är ett så kallat helikas, som är involverat både i att vira ihop dna-spiraler och att veckla ut dem. Därmed skyddar enzymet arvmassan mot skador och instabilitet, som i sin tur är starkt kopplat till sjukdomar som cancer.
Cirka en procent av varje organisms arvsmassa, genomet, kodar för tillverkning av en typ av proteiner som kallas helikaser. Dessa är mest kända som motorenzymer som kan veckla ut de dubbelsträngade dna-spiralerna när generna ska läsas av eller kopieras. Om inte dna-helixen vecklas ut kan skador på arvsmassan uppstå, liksom genominstabilitet, något som är starkt kopplad till sjukdomar som cancer.
En ny avhandling vid Umeå universitet fokuserar på gruppen Pif1-helikaser. Jani Basha Mohammad vid Institutionen för medicinsk kemi och biofysik har utfört en detaljerad studie om hur Pif1-helikaser hos jästsvampen Schizosaccharomyces pombe kan hålla genomet oskadat.
Specialiserat helikas
Jani Basha Mohammad och hans kollegor visade att Pfh1 är ett specialiserat helikas som har förmågan att veckla ut dessa dna-spiraler och därigenom bidra till genomintegritet. Enzymet Pfh1 kodas av en speciell gen i Schizosaccharomyces pombe, och det är utarmning av denna gen som leder till skador på dna-spiralen.
I avhandlingen studerades också en annan form av dna som bildar ett fyrsträngat dna i en så kallad G4-strukturer. G4-helixar är mycket stabila spiraler och måste lösas upp av specialiserade helikaser.
Jani Basha Mohammad visade också att Pfh1-helikas effektivt kan ta bort andra dna-hinder från genomet hos jästsvampen. Eftersom dessa typer av hinder också finns hos människor är det mycket troligt att den humana motsvarigheten Pif1, har liknande egenskaper.
Dessutom fann han att Pfh1 kan vira ihop dna-molekyler, en enzymatisk aktivitet som kan vara viktig vid dna-reparation.
Muterad version hos bröstcancerpatienter
Jani Basha Mohammad karaktäriserade vidare olika domäner i Pfh1-proteinet. En av dessa domäner är muterade i humant Pif1 och bärs av vissa bröstcancerpatienter. Denna domän är evolutionär bevarad, och han kunde visa att motsvarande mutation i Pfh1 leder till en felreglerad Pfh1. Dessa felregleringar kan förklara de genomfallsintegritetsfel som finns i bröstcancerfamiljer.
Studier av hur Pfh1 skyddar genomet har varit svåra att utföra tidigare, eftersom dessa protein har varit svåra att rena fram. Genom att optimera reningsprotokollen har Jani Basha Mohammad och hans kollegor kunnat slutföra dessa djupgående mekanistiska studier.
Avhandling:
Biochemical analysis of Pfh1, the essential Pif1 family helicase in Schizosaccharomyces pombe (Svensk titel: Biokemisk analys av Pfh1, det essentiella Pif1-familjehelikaset i Schizosaccharomyces pombe)
Kontakt:
Jani Basha Mohammad, Institutionen för medicinsk kemi och biofysik, Umeå universitet, jani.mohammad@umu.se
