En nyupptäckt molekyl kan användas för att behandla antibiotikaresistent tuberkulos. I kombination med den vanligaste antibiotikan mot tuberkulos, isoniazid, kan molekylen potentiellt återställa dess effektivitet.
Omkring 1,5 miljoner människor dog av tuberkulos (TBC) år 2017, vilket gör den till den mest dödliga smittsamma sjukdomen världen över. Tuberkulos orsakas av bakterien Mycobacterium tuberculosis. En gång inuti kroppen förvandlas bakterierna till en tuffare form som tål mer stress och är svårare att döda.
Dessutom är ökningen av läkemedelsresistent tuberkulos ett stort hinder för att behandla sjukdomen framgångsrikt. Nu har forskare vid Washington University School of Medicine i St. Louis och Umeå universitet funnit en molekyl som förhindrar och till och med omvänder resistens mot det mest använda antibiotikumet för behandling av tuberkulos, isoniazid.
– Molekylen kan också stärka antibiotikans förmåga att döda tuberkulosbakterier – även de som är känsliga för antibiotika. Det skulle kunna innebära att läkare i framtiden skulle kunna skära ned den besvärliga sexmånadersbehandlingen de förskriver i dag, säger Fredrik Almqvist, professor i kemi vid Umeå universitet, som deltagit i den nydanande studien.
Letade efter särskilda molekyler
Snarare än att leta efter nya och bättre antibiotika, bestämde sig forskaren Christina Stallings och hennes medarbetare vid Washington University School of Medicine i St. Louis, i samarbete med Umeåforskaren Fredrik Almqvist att leta efter molekyler som hindrar bakterierna från att bli mer motståndskraftiga. När tuberkulosbakterier hamnar i en miljö med låg syrehalt, såsom de förhållandena bakterierna möter i en människokropp, klumpar bakterierna ihop sig och bildar en tunn biofilm. Denna biofilm är motståndskraftig inte bara mot syrefattiga förhållanden utan även mot antibiotika och andra stressfaktorer.
Med hjälp av Fredrik Almqvist och hans forskargrupp screenade forskarna 91 molekyler som hämmar biofilmer i andra bakteriearter. Molekylerna valdes ut från ett kemiskt bibliotek med föreningar av liknande kemisk grundstruktur. Forskarna fick träff och hittade en molekyl, kallad C10, som inte dödade tuberkulosbakterierna men hindrade dem från att bilda en biofilm.
Minskade antibiotikaresistensen
Ytterligare experiment visade att blockering av biofilmbildningen med C10 gjorde bakterierna enklare att döda med antibiotika och till och med begränsade utvecklingen av antibiotikaresistens. Forskarna behövde bara en bråkdel av mängden isoniazid för att döda tuberkulosbakterierna när isoniazid kombinerades med C10. Dessutom blir en på en miljon tuberkulosbakterier spontant resistenta mot isoniazid när de odlades under typiska laboratoriebetingelser. Men när forskarna växte tuberkulosbakterier med isoniazid och C10-molekylen, uppkom aldrig de läkemedelsresistenta mutantbakterierna.
Mest överraskande var att molekylen till och med reverserade antibiotikaresistensen. Tuberkulosbakterier med mutationer i en specifik gen kan tåla isoniazidbehandling. Men sådana bakterier dör när de behandlas med isoniazid plus C10, upptäckte forskarna.
Ännu inte testad på människa
– Detta var ett helt oväntat resultat. Vi förväntade oss absolut inte att kunna vända antibiotikaresistensen. Men det skulle kunna betyda att om vi använder någon molekyl såsom C10 kan vi ge alla de miljoner människor i världen som bär på isoniazid-resistenta bakterier möjlighet att använda isoniazid igen mot tuberkulos, säger Christina Stallings.
Molekylen är dock inte färdig att användas på människor eller ens testad på djur, förklarar Christina Stallings. Denna studie genomfördes på bakterier som växte i laboratoriemiljö. Forskarna utreder fortfarande huruvida molekylen är säker och hur den kan processas av kroppen.
– Vi har denna fantastiska molekyl, och vi har visat att det är möjligt att förebygga och vända antibiotikaresistens. Nu jobbar vi på att förbättra själva molekylen så att vi kan börja testa den på djur, men vi försöker också ta reda på exakt hur den förhindrar biofilmbildningen så att vi kan utveckla mediciner med samma verkningssätt.
I detta arbete deltar även Umeåforskaren Christer Larsson och hans medarbetare.
– Vi har funnit en ny strategi att behandla tuberkulos, men det kommer krävas mer forskning innan det blir verklighet, säger Christina Stallings och Fredrik Almqvist.
Artikel:
Chemical disarming of isoniazid resistance in Mycobacterium tuberculosis (Flentie K, Harrison G, Tükenmez H, Livny J, Good J, Sarkar S, Zhu D, Kinsella R, Weiss L, Solomon S, Schene M, Hansen M, Cairns A, Kulén M, Wixe T, Lindgren A, Chorell E, Bengtsson C, Krishnan K, Hultgren S, Larsson C, Almqvist F, Stallings CL.) Proceedings of the National Academy of Sciences. Week of May 6, 2019
Kontakt:
Fredrik Almqvist, Kemiska institutionen vid Umeå universitet, fredrik.almqvist@umu.se
