Genterapi kan skydda mot celldöd vid nervsjukdomen ALS

Amyotrofisk lateral skleros (ALS) och spinal muskelatrofi (SMA) är dödliga sjukdomar som karaktäriseras av en progressiv förlust av motoriska nervceller (motorneuron). Eftersom motorneuron kontrollerar alla viljestyrda muskler i kroppen, leder förlusten till muskelförtvining, svaghet och förlamning hos patienterna. Men olika motorneuron är olika sårbara för nedbrytning. De som finns i ryggmärgen är till exempel väldigt känsliga, medan de så kallade okulomotoriska motorneuronen i hjärnstammen, som styr våra ögonrörelser, är mycket motståndskraftiga.

Forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Milano har nu identifierat en gen, Synaptotagmin 13 (SYT13) som finns i höga nivåer i motståndskraftiga okulomotoriska motorneuron i mus, råtta och människa jämfört med de känsliga motorneuronen i ryggmärgen. Genen ger upphov till ett protein som tillhör en grupp av membranproteiner.

Skyddande effekt

I försök med mänskliga motorneuron som genererats från så kallade inducerade pluripotenta stamceller från ALS- och SMA-patienter, kunde forskarna visa att tillförsel av genen SYT13 skyddar cellerna mot nedbrytning genom att minska endoplasmatisk retikulär stress och blockera ”programmerad celldöd”. Genen hade en skyddande effekt oberoende av den genetiska orsaken till sjukdomarna.

– Detta är mycket fördelaktigt ur ett terapeutiskt perspektiv eftersom mekanismerna bakom nervcellsförlust är i stort sett okända hos 90 procent av alla ALS-patienter och kan skilja sig från en individ till en annan, säger Eva Hedlund, docent vid institutionen för neurovetenskap vid Karolinska Institutet och en av studiens huvudförfattare.

Därefter genomförde forskarna genterapiexperiment i djurmodeller av ALS och SMA och kunde då visa att tillförsel av genen SYT13 räddar känsliga motorneuron från nedbrytning i båda sjukdomarna. De behandlade mössen levde dessutom upp till 50 procent längre vid SMA och 14 procent längre vid ALS.

Lovande kandidat för genterapi

– Våra resultat antyder att SYT13 är en mycket lovande kandidat för framtida genterapi för patienter med motorneuronsjukdom, säger Monica Nizzardo, forskare vid Centro Dino Ferrari, Universitetet i Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och studiens försteförfattare.

Det saknas i dagsläget effektiva behandlingar för ALS och orsaken bakom sjukdomen är bara känd hos de 10 procent av patienterna som har en nedärvd variant av ALS.

SMA orsakas av mutationer i en gen kallad survival motor neuron 1 (SMN1). Nyligen godkändes två nya behandlingar för SMA riktade mot just SMN1, med mycket lovande resultat, men de gynnsamma effekterna varierar beroende på tidpunkt för behandling och sjukdomens svårighetsgrad.

– Det finns ett stort behov av att hitta nya kompletterande behandlingar för SMA och effektiva behandlingsformer för ALS som hjälper patienter oavsett sjukdomsorsak, säger Stefania Corti, forskare vid Centro Dino Ferrari, Universitetet i Milano, IRCCS Fondazione Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico, och studiens andra huvudförfattare.

Letar fler måltavlor

– Vi kommer att fortsätta leta efter ytterligare faktorer som är unika för motståndskraftiga motorneuron och på så vis identifiera fler potentiella måltavlor för behandling av motorneuronsjukdomar, säger Eva Hedlund.

Vetenskaplig artikel:

Synaptotagmin 13 is neuroprotective across motor neuron diseases . M. Nizzardo, M. Taiana, F. Rizzo, J. Aguila Benitez, J. Nijssen, I. Allodi, V. Melzi, N. Bresolin, G.P. Comi, E. Hedlund och S. Corti. Acta Neuropathologica, online 17 februari 2020

Kontakt:

Eva Hedlund, docent, Institutionen för neurovetenskap, Karolinska Institutet, eva.hedlund@ki.se