Det händer i lungorna vid långvarig syrebrist
Forskare vid Luleå tekniska universitet har utvecklat en metod för att studera hur de annars så flexibla muskelceller i lungans blodkärl drar ihop sig permanent – på grund av långvarig syrebrist. Fenomenet leder till förhöjt tryck i lungans kärl och belastningen på hjärtat ökar.
Effekten blir tydlig vid lungsjukdomar som kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) och den rådande Covid-19-pandemin: otillräckligt syreutbyte på grund av störd lungfunktion kan leda till dödsfall under infektioner.
– Det är inte helt kartlagd hur förhöjt tryck i lungans kärl skapas under långvarig syrebrist, men det kan leda till en överbelastning av högra hjärtsidan och i slutändan hjärtsvikt, säger Kerstin Ramser, professor i experimentell mekanik vid Luleå tekniska universitet.
– Vi hoppas att vår metod kan bidra till att man kan mäta signalerna från muskelceller i lungans blodkärl så att man bättre förstår den här processen i cellerna. Då har man större möjlighet att utveckla läkemedel som kan förhindra sjukdomstillståndet eller till och med bota det.
Kerstin Ramser och Joel Wahl, forskare inom experimentell mekanik, vid Luleå tekniska universitet, har i samarbete med forskare vid Justus Liebig University i Giessen (Tyskland) från Cardio Pulmonary Institute (CPI) utvecklat metodod, för att kunna studera vad som händer i muskelceller i lungartärerna vid långvarig syrebrist.
Trycket ökar risken för hjärtsvikt
I normalfallet hos lungfriska människor transporteras syrefattigt blod från kroppen till hjärtats högra sida som sedan pumpar ut det till lungorna via lungartärerna för syresättning. Våra glatta muskelceller i lungartärerna har uppgiften att förändra form beroende på syrehalt så att artärerna i lungan antingen kan släppa igenom blod – då är de avslappnade – eller inte – då de är täta – så att syreupptaget kan optimeras på bästa sätt, så kallad Hypoxisk Pulmonell Vasokonstriktion (HPV).
Den här processen kan dock bli irreversibel under långvarig syrebrist i lungorna, så att artärerna i stora delar av lungorna är täta hela tiden. Trycket i lungans pulsådror blir då onormalt högt, eftersom samma volym blod försöker pressa sig fram genom trängre kärl, så kallad pulmonell hypertension. Som ett resultat måste hjärtats högra kammare kompensera för det ökade motståndet, vilket i slutändan – på grund av konstant arbetsöverbelastning – kan resultera i hjärtsvikt.
Signaler som respons på syrebrist
Hur signalsystemet går till inne i dessa muskelceller och vad det är som gör att det blir ett förhöjt tryck i lungans kärl, är i dagsläget inte helt kartlagt och det finns begränsat med botemedel. Målet för Luleåforskarna är att utveckla mätsystem så att experter i hjärt-och lungåkommor kan undersöka funktionen hos lungartärerna under syrebrist, och ta fram välbehövliga läkemedel.
– Vi vet ännu inte exakt var i cellen det startar när blodkärlen i lungan permanent drar ihop sig, men vi är ett steg på väg att ta reda på det. Med vår metod har vi lyckats se hur cellerna i en lungartär kommunicerar genom att vi ser hur signalerna från enskilda molekyler ökar eller minskar som respons på syrebrist. Vi är unika med att kunna studera formförändring och molekylära förändringar samtidigt på enskild cellnivå under kontrollerad syrebrist i muskelceller, säger Kerstin Ramser.
För att undersöka detta använder de båda forskarna så kallad Raman-spridning i kombination med mikrofluidik och tekniken patch clamp. Med hjälp av en gastät flödeskammare som ger full kontroll över syrehalten kan de samtidigt mäta syrehalten, hur signalmolekyler (calcium och kalium) signalerar genom cellväggar och hur cellmitokondriernas redox-mekanismer beter sig.
Avbildar lungartärernas muskelcellerna
Med denna metod har de har lyckats observera och avbilda enskilda levande muskelceller från lungartärer vars molekyler förändras beroende på syrehalten. De belyser muskelcellerna med laserljus, varpå förändringar i den molekylära sammansättningen av cellen kan spåras. De har observerat hur andelen av de biomolekyler som är viktiga för cellers energiproduktion, ökar respektive minskar som en respons på syrebrist. Patch clamp tekniken innebär att en tunn glaspipett som innehåller en elektrod ansätts och sugs fast på cellväggen. Genom elektroden har de kunnat observera hur calciumjoner strömmar genom cellmembranet, till följd av syreförändringar.
– En stor utmaning har varit att hantera en brusig miljö, där flytande vätskor passerar levande muskelceller i mikroflödessystemet där de utsätts för snabba men noggrant reglerade syreförändringar. Samtidigt är vi intresserade av mätresultat från metoder som inte direkt är kompatibla vilket innebär att vi ständigt behöver göra kompromisser för att inte utesluta viktig information. Så det är inte en lätt mätsituation, säger Joel Wahl.
De båda forskarna vid Luleå tekniska universitet har nu gått vidare med att utveckla ett mätsystem som kombinerar tredimensionell (3D) holografisk avbildning med stimulerad Raman-spridning (SRS). Denna metod ger en effekt som är många gånger starkare än den konventionella Raman spektroskopin, vilket gör att de biomolekylära förloppen och formförändring i cellen kan mätas, i realtid.
Vetenskaplig artikel:
Kontakt:
Kerstin Ramser, professor i experimentell mekanik vid Luleå tekniska universitet, kerstin.ramser@ltu.se
Joel Wahl, forskare i experimentell mekanik vid Luleå tekniska universitet, joel.wahl@ltu.se
