Nyckelgen i leukemi hittad
Akut myeloisk leukemi (AML) är en av de vanligaste formerna av blodcancer hos vuxna och är associerad med låg överlevnad. Nu har en forskargrupp vid Lunds universitet identifierat en av de gener som är grunden till att leukemistamcellerna överlever och förökar sig.
AML är resultatet av förvärvade genetiska förändringar i de blodbildande stamcellerna och drabbar bland annat gener som styr cellernas mognad och tillväxt. I Sverige insjuknar runt 350 personer årligen i denna aggressiva sjukdom som leder till att den normala blodbildningen hämmas. Sjukdomen förekommer i alla åldrar från barn och uppåt, men är vanligare hos äldre.
– Det är leukemistamcellerna i benmärgen som driver sjukdomen framåt och därför vill vi undersöka vilka gener som styr dessa stamceller. Genom att använda en speciell gensax, CRISPR, har vi i en djurmodell kunnat studera cirka hundra gener samtidigt. Det är första gången vi gör en så här storskalig studie, säger Marcus Järås, som leder forskargruppen vid Lunds universitet.
Leukemiceller använder genen CXCR4 för att överleva
Den nya metoden med gensaxar innebär att forskarna effektiv kan styra vilken gen som stängs av vilket gör det möjligt att studera genens funktion och därmed bättre förstå hur sjukdomar uppkommer. Lundaforskarna fann att genen CXCR4 är helt nödvändig för leukemistamcellernas överlevnad. När de slog ut genen, kunde inte leukemistamcellerna överleva eftersom de är helt beroende av det protein som genen tillverkar.
– När vi stängde av CXCR4 bildades oxidativ stress och leukemistamcellerna mognade ut till celler med begränsad livslängd. Oxidativ stress uppkommer av de restprodukter som bildas när syre omvandlas till energi. Det är en process som är väl reglerad i cellen, men när det blir en ökning av restprodukter resulterar det i toxicitet vilket leder till att cellen dör, säger Ramprasad Ramakrishnan, försteförfattare till studien.
Upptäckten skulle kunna leda till nya läkemedel
Vid normal blodbildning är interaktionen mellan proteinerna CXCL12 och CXCR4 viktig för blodstamcellerna. I motsats till detta upptäckte forskargruppen att CXCL12 inte är nödvändig för leukemistamcellerna vilket visar en fundamental skillnad för hur leukemistamceller och normala blodstamceller regleras.
– Det var förvånade att CXCL12 inte har betydelse för leukemistamcellerna. Detta är något som man i förlängningen eventuellt kan utnyttja för att designa nya läkemedel mot AML, säger Ramprasad Ramakrishnan.
Gensaxen används för att möblera om i arvsmassan
Genverktyget CRISPR är ett genombrott för genmodifiering. I jämförelse med tidigare tekniker är gensaxen CRISPR billigare, snabbare och enklare att använda vilket ger nya möjligheter att förändra och byta ut delar av arvsmassan. Utöver att användas som ett verktyg i forskning har CRISPR potential att förbättra livet för många patienter som i dag lever med svåra sjukdomar, bland annat genetiska sjukdomar.
CRISPR styrs av en RNA-molekyl som binder till en specifik sekvens i arvsmassan. Naturligt är CRISPR ett försvar i bakterier mot virus genom att klippa i virusets genom. Experimentellt kan CRISPR användas som en sök-och-ersätt-funktion, som både kan ta bort och lägga till DNA. Det är RNA-biten som styr var i DNA som komplexet ska klippa. Genom att modifiera RNA, kan CRISPR styras att redigera var som helst i genomet.
Vetenskaplig artikel:
CXCR4 Signaling Has a CXCL12-Independent Essential Role in Murine MLL-AF9-Driven Acute Myeloid Leukemia. (Ramprasad Ramakrishnan, Pablo Peña-Martínez, Puneet Agarwal, Maria Rodriguez-Zabala, Marion Chapellier, Carl Högberg, Mia Eriksson, David Yudovich, Mansi Shah, Mats Ehinger, Björn Nilsson, Jonas Larsson, Anna Hagström-Andersson, Benjamin L. Ebert, Ravi Bhatia, and Marcus Järås.) Cell Reports Volume 31, ISSUE 8, 107684, May 26, 2020
Kontakt:
Marcus Järås, Lunds universitet, marcus.jaras@med.lu.se
Ramprasad Ramakrishnan, Lunds universitet, ramprasad.ramakrishnan@med.lu.se
